[发明专利]可溶性β－淋巴毒素受体(LT－β－R)融合蛋白的用途

说明书

本申请是1997年10月24日提交的申请号为97199906.6，发明名称为“可溶性β-淋巴毒素受体和抗淋巴毒素受体的抗体以及抗淋巴毒素配体的抗体的用途”的专利申请的分案申请。

发明技术领域

本发明涉及包含封闭β-淋巴毒素受体信号传导的“β-淋巴毒素受体封闭剂”的组合物和方法。β-淋巴毒素受体封闭剂可用于治疗免疫性疾病，更具体地用于抑制抗体介导的免疫反应，调节地址素的表达和细胞运输，以及影响小结树突细胞的分化。本发明也涉及可溶形式的β-淋巴毒素受体胞外域，以及针对β-淋巴毒素受体或其配体、表面淋巴毒素产生的抗体，它们可作用为β-淋巴毒素受体的封闭剂。

发明背景

获得性免疫由两部分组成，它们能够联合作用以达到清除抗原的共同目标，但它们受免疫系统的不同部分介导以达到不同的效果。获得性免疫反应的一部分，体液免疫，主要是由B细胞和循环抗体介导。另一部分，被称为细胞的或细胞介导免疫，由合成和释放细胞因子以影响其它细胞的T细胞介导。

B细胞对大多数抗原应答活化和分化需要(1)B细胞通过它们抗原特异的受体、膜免疫球蛋白接受抗原信号，并且(2)B细胞接受来自活化T细胞的接触依赖型和非依赖型信号。B细胞CD40受体与活化的T辅助细胞上表达的CD40配体的连接产生接触依赖型共刺激信号。(Laman等，Crit.Rev.Immunol.，16，第59-108页(1996)；Van Kooten和Banchereau，免疫学进展，61，第1-77页(1996))。非接触依赖型信号是由活化的T细胞合成和释放的细胞因子介导的。接触依赖型和非依赖型信号共同驱动B细胞分化为(1)记忆B细胞，当第二次接触抗原时，它将介导更快的反应，或(2)分泌抗体的浆细胞。浆细胞是B细胞的终末分化阶段，合成和分泌抗体。

T辅助细胞(“Th”)在免疫系统中起多种作用。已表明免疫攻击开始时由Th细胞释放的细胞因子影响了随后活化的免疫效应途径。Th细胞的活化是通过其抗原特异的受体与呈现于抗原呈递细胞(APC_S)表面的多肽片段相互作用实现的，这些多肽片段是与主要组织相容性复合体II类分子结合的经加工后的外来抗原。反过来，活化的Th细胞分泌细胞因子(淋巴因子)以活化合适的免疫效应机制。

根据其细胞因子的分泌形式，Th细胞可分成三个亚群：Tho，Th1和Th2(Fitch等，免疫学年鉴，11，第29-48页(1993))。在小鼠中，未经刺激的“天然”T辅助细胞合成IL-2。Th细胞的短期刺激可使Tho前体细胞合成包括IFN-α，IL-2，IL-4，IL-5和IL-10的多种细胞因子。Tho细胞的慢性刺激可使之分化成Th1或Th2细胞，于是细胞因子的表达形式发生了改变。某些细胞因子如IL-3，GM-CSF和TNF可由Th1和Th2细胞共同释放。其它细胞因子只能由一种Th细胞亚群合成(Romagnani等，免疫学年鉴，12，第227-57页(1994))。Th1细胞合成LT-α、IL-2和IFN-γ以活化巨噬细胞和与细胞免疫相关的炎症反应并抵抗细胞内感染。

Th2细胞合成细胞因子IL-4，IL-5，IL-6和IL-10以增加嗜酸性粒细胞和肥大细胞并促进B细胞的扩展和成熟。(Howard等，“T-细胞起源的细胞因子及其受体”，基础免疫学，第3版；RavenPress，New york(1993))。Th2细胞也参与了产生B细胞记忆的产生、体细胞突变以及亲和性成熟，并参与了调节从头免疫球蛋白同种型转换。例如，Th2细胞因子IL-4使活化的B细胞转换成IgG₁同时抑制其它同种型。IL-4也刺激I型超敏反应中IgE的过量合成。Th2细胞因子IL-5诱导粘膜免疫中重要的IgA。