[发明专利]黄芩素在预防或治疗肝纤维化中的用途及微丸的制备

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是黄芩素及其衍生物用于制备预防和治疗肝纤维化有关疾病的新用途及含黄芩素及其衍生物的药物组合物微丸的制备。

背景技术

黄芩素(baicalein)是从唇形科黄芩属植物黄芩(Scutellariae baicalensisGeorgi)中分离出的黄酮类化合物。黄芩素具有明显药理活性，主要有抗菌、抗病毒，抗炎、抗变态反应、抗氧化、消除氧自由基、抗癌、抗肿瘤、抗凝、抗血栓形成和保护肝脏、心脑血管、神经元等作用。至今未见有含黄芩素及其衍生物的药物用于防治肝纤维化疾病的报道。

肝纤维化是肝硬化的早期，是众多肝病缠绵难愈甚至恶变死亡的主要原因，也是阻止慢性肝病发展的关键环节。在我国导致肝纤维化的主要原因是感染肝炎病毒。据报道国内乙型肝炎病毒的感染率为42.4—80.77％，最近几年，由丙型、戊型、庚型等肝炎病毒引起肝炎的病例报道逐渐增多。由于由肝炎病毒引起的肝脏损伤缺乏有效的根除方法，常会缓慢发展咸肝纤维化，最后发生肝硬化。可见由肝炎病毒感染导致肝纤维化的危害性。除肝炎病毒感染外，寄生虫感染、酒精、营养不良和辐射等均可导致肝纤维化。如在我国有饮白酒的习惯，酒精性肝纤维化病例比较多见。近几十年来人们一直在寻找治疗和/或预防肝纤维化的药物，并已开发出了一些治疗肝纤维化的药物，化学药物有秋水仙碱和氧化苦参碱等；中药有丹参注射液、软肝片等；生物制品有干扰素、促肝细胞生长素等。但这些药物由于副作用或使用效果不佳等原因，未达到令人满意的治疗效果。因此，研究和开发新型抗肝纤维化的药物十分需要。

黄芩素其结构如图1所示。

Baicalein；MW＝270

图1：黄芩素的结构式

中药黄芩中黄芩素的含量较低，约为0.2％，而黄芩苷含量较高，约为9～14％，药物代谢研究结果显示，黄芩苷在消化道内很难被直接吸收，而黄芩素吸收较快，且生物利用度优于黄芩苷。因此，黄芩素有很好的药用价值。但中药黄芩中黄芩素的含量较低，而黄芩苷含量较高，因此可利用黄芩苷转化来制备黄芩素。

如车庆明将硫酸、盐酸、磷酸或硝酸中一种或两种以上的混合酸用水配成3％～20％水溶液，与黄芩苷混合，加热回流，抽滤，有机溶剂提取，得到纯度大于98％的黄芩素。姚亚红等利用正交试验确定了从黄芩中提取黄芩素的最佳酶解工艺。

但现有的方法制备黄芩素球形度与流动性较差，由于黄芩素结构中存在不稳定基团(邻三酚羟基)容易被氧化，因此急需解决黄芩素制剂存在的稳定性问题，又由于黄芩素极度疏水，溶解度很低，其溶出成为影响黄芩素吸收的关键步骤，本发明提供了一种黄芩素微丸及其制备方法。采用本方法制备黄芩素微丸，可在黄芩素重结晶的过程中通过采用液体架桥剂与高分子材料，在液相中一步操作完成黄芩素微丸的制备，制成的黄芩素微丸球形度与流动性稳定性好，可直接装入胶囊，也可作为直接压片辅料或缓释片剂与胶囊的阻滞剂，可通过与药物混合直接压片方式制备片剂及骨架型缓控释制剂，大大简化制剂生产工序。药物可通过以分子、微晶、亚稳定型分散在黄芩素微丸孔道中，释药速度恒定。方法简单可靠，重现性好，收率高。为临床提供安全有效的制剂提供了可能

查阅默克索引可知黄芩素为黄色针晶，溶于乙醇、甲醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯和热的冰醋酸，微溶于氯仿和硝基苯，几乎不溶于水。

国内外对黄芩素的研究主要集中在药理和分析方面，黄芩素制剂的研究相对较少，目前的黄芩素制剂只有黄芩素片(受审号X0400216)正在临床试验阶段，因此利用新的制剂与材料来设计黄芩素制剂，最终提高黄芩素的生物利用度，达到减少服用剂量，增加病人顺应性具有重要意义。

发明内容

根据黄芩素的药理作用，考虑到其结构含酚羟基，加之有报道黄芩素具抗氧化活性，黄芩素和黄芩苷对四氯化碳所致肝脏损伤大鼠转氨酶的影响(黑龙江医药科学，2003第4期)本发明分别从细胞学和急、慢性动物实验证明黄芩素具有抗肝纤维化作用；从细胞学试验证实黄芩素与黄芩苷对大鼠贮脂细胞株HSC-T6增殖及胶原合成具有明显抑制作用；通过动物试验说明黄芩素与黄芩苷对小鼠四氯化碳(CCl4)和D-氨基半乳糖(D-Gal)造成的急性肝损伤具有保护作用；以CCl₄肝纤维化大鼠模型证实黄芩素与黄芩苷对慢性肝纤维化具有较好的预防和治疗作用。结果说明黄芩素与黄芩苷具有确切的抗肝纤维化作用，因此可用来制备预防和治疗肝纤维化的药物。