[发明专利]微球的制备方法及相关的装置

说明书

本申请为申请号为03823839.X的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及通过一种循环过程的有效制备微球的方法及用于制备本方法中所用微球的装置。在本发明的方法中，微球可通过循环过程而有效的制备，包括乳化装置、微球储存罐和错流过滤器的组合。

背景技术

作为含药微球的制备方法，许多已经是公知技术了。例如，非水干燥法，相分离法，喷雾干燥法、溶剂扩散法等等，并在非水干燥法中，也有许多是已知的，如应用O/W乳剂(例如JP-A-4-46115，第1-6页；JP-A-6-32732，第1-8页)，S/O/W乳剂(例如JP-A-8-151321，第10-15页)，W/O/W乳剂(例如JP-A-6-145046，第1-11页；JP-A-9-221417，第1-11页)或O/O/W乳剂(例如JP-A-6-211648，第1-8页)。而且，作为从乳剂中去除有机溶剂的方法，溶剂蒸馏法是已知的。

在从乳剂中蒸去有机溶剂的方法中，用于非水干燥方法的乳剂一般都通过往水相中加入油相制备(O，S/O，W/O或O/O)，其中需要的乳剂的量是一次制备完成的(例如，JP-A-4-46115，第1-6页；JP-A-6-145046，第1-11页)。

各种以非水干燥法进行的微球的制备所需的乳化装置也是已知的，例如在批处理的储罐中安装的装置，适于连续处理批处理罐外安装的装置等等(例如，Development in Chemical Industry，24，Stirring/Mixing，Maki Shoten，1990，第187-191页)。

而且，在乳化/分散应用技巧手册，Science Forum Inc.1987/2/25，第140-143页，472-474页中也披露了非水干燥法乳化的微胶囊技术，在该文献中应用方形混合机、静态混合机进行混合也已经披露。已经知道连续乳化形成乳剂制备微球的实例(例如JP-A-8-259460，第12页；USP 5945126，第1-12页)。

然而，这些方法存在问题，即为大规模获得微球产品，非水干燥法需要在一勺中大量使用乳剂，然后蒸发有机溶剂的设备也要扩大。

进一步说，作为薄膜过滤的方法，用薄膜和错流过滤器处理的总体积的对象液体会存在过滤盲端，对象液体在错流过滤器以正确角度经过穿透薄膜并局部过滤(参考PDA Journal of Pharmaceutical Science& Technology，vol.50，no.4252-261页(1996))。错流过滤器适合于大规模的处理，因为过滤器不易阻塞，并可用于水处理系统等，并且错流过滤器用于收集和洗涤非水干燥法制备的微球也有已知的实例(例如USP 6294204，第6-8页；WO96/35414，第11、12页)。

而且，通过制备微球获得的连续相微球悬浮液通过过滤被药物制剂的水和其它载体替换的装置也已经公开(例如，USP 6270802第1-10页)。

发明详述

本发明的一个目的是提供非水干燥方法制备高品质的微球的方法，其特征在于通过反复的过程制备微球，其中制备微球的设备是小规模的，并且全部设备是容易密闭的，以防止细菌的污染以及引起的环境问题的有机溶剂扩散进入大气。

本发明人发现通过微球制备的小规模重复进行，并使用积累如此获得的微球的过程，制备微球的设备可以小规模化，并可得到高品质的微球。并且进一步发现，微球的生产规模可以自由控制。因此完成了本发明。本发明涉及包括以下循环步骤的微球的制备方法：

(a)将含药的聚合物溶液，其中含有药物、生物可相容及生物可降解的水难溶性聚合物和沸点低于水的有机溶剂，在乳化装置中乳化于水性溶液中形成乳剂，其中所述的含药聚合物溶液被分散到水性溶液中；

(b)将所得的乳液转移至微球储存罐中；

(c)将部分乳剂从微球储存罐中导入错流过滤器中；

(d-1)-i)将通过错流过滤器的液体返回微球储存罐中；

(d-1)-ii)回收上述错流过滤器滤出的滤液作为步骤(a)的水性溶液，重复步骤(a)-(d-1)，当沸点低于水的有机溶剂与水不相混溶时，在这一循环过程中蒸去微球储存罐内的所述有机溶剂；或

(d-2)-i)将通过错流过滤器液体返回储存罐中；