[发明专利]一种氨溴索衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨溴索衍生物及其制备方法，以其及在祛痰药物中的应用。 

背景技术

氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US3536713上发表，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration51 Suppl.1，37(1987)上发表。目前盐酸盐氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸道系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用。临床试验证明：该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表明活性物质的合成，加强纤毛摆动，使咳痰变得容易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。盐酸氨溴索可提高肺部功能指标，预防呼吸道感染。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难，以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合症的治疗。 

盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2-3小时，其制剂主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。 

本发明通过研究发现，将氨溴索中的羟基通过共价键与氨基酸中的羧基成酯，所得到的衍生物及其盐具有非常好的水溶性，并且在人体内可迅速转化为氨溴索，生物利用度较盐酸氨溴索高，为氨溴索理 想的前药。 

发明内容

本发明的目的在于提供氨溴索的衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下式I结构： 

其中，R为氨基酸，并通过其羧基与氨溴索羟基成酯，所述氨基酸优选为L-丙氨酸和L-缬氨酸。所述的盐为各种有机酸或者无机酸与结构I所示化合物的氨基形成的一分子或者两分子或者三分子盐，优选的为2分子盐。所述的有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石酸，优选的为甲磺酸，所述的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等。 

药物的水溶性对其口服生物利用度影响很大，盐酸氨溴索水溶性不理想，而上述结构的化合物具有很好的水溶性。试验表明上述化合物的口服生物利用度和血药峰浓度较盐酸氨溴索高。 

一方面，本发明的另一目的在于提供一种制备本发明式I化合物的方法，具体而言，本发明提供一种制备本发明式I化合物的方法，其中以式II化合物为起始物，与氨基被保护的氨基酸在缩合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的缩合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。 

氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式II化合物在缩合剂以及催化剂存在下缩合，经还原剂还原所得的缩合产物，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基，其中PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄基。 

具体实施路线如下： 

此处的保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)；更佳的为DCC；所用的催化剂为4-DMAP；所用的还原剂为KBH₄或NaBH₄，优选的为KBH₄；脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。 

另一方面，本发明的再一目的在于提供一种制备式I化合物的方法，其中，以式III化合物为起始物，在缩合剂和催化剂存在下，与氨基被保护的氨基酸缩合，所得的缩合物脱去保护基。 

氨基被保护的氨基酸以GP-NH-L-丙氨酸为例，与式III化合物在缩合剂以及催化剂存在下缩合，再在脱保护剂存在下脱去氨基保护基。 

具体实施路线如下： 

其中， 

PG为氨基保护基，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄基， 

其中保护剂优选为叔丁氧羰基；所用的缩合剂为N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)，优选的为DCC；所用的催化剂为4-DMAP；脱保护基的条件为酸性条件，优选的为三氟醋酸与有机溶剂的混合溶液。 

具体实施方式：

下例实施例将更加详细地说明本发明，但不能理解为对本发明的限制。