[发明专利]紫杉醇及其衍生物的过饱和自微乳口服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及适合经口给药的液体制剂，尤其是那些能够在水介质例如模拟胃液中自乳化的制剂和过饱和微乳化制剂。

背景技术

紫杉醇及其衍生物是一类在临床上被证明可用于有效治疗多种癌症的化疗媒介物质。但由于缺少有效的盐合成化学方法，不能通过pH值调整以提高其极低的水溶解度，紫杉醇制剂的形成已被证明很困难。所以，大多数已知的制剂方法都是基于用助溶剂，表面活性剂及赋形剂(如，环式糊精)的使用的静脉制剂。并且，紫杉醇类产品的口服生物利用度也被证明很低，以至市场上至今尚无紫杉醇类物质的口服制剂。

市场上可见的紫杉醇静脉制剂之一是Bri stol-Myers/Squibb公司以的商标名称推向市场的。产品其中包含6mg/ml紫杉醇，527mg/ml表面活性剂，(Cremophor EL，一种聚乙氧基蓖麻油)，及49.7％(v/v)酒精。此制剂用5％的葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液以5至20倍的比例稀释，然后以静脉注射的方式摄入患者体内。由于此Taxol制剂中药物成分含量低，患者需要大剂量摄入此制剂以获得足够产生疗效的有效成分(~135-170mg/m²)。同样意义不大的是，在Taxol制剂中，为了导入足够剂量的紫杉醇，需要摄入的Cremophor EL的量甚为可观(每mg紫杉醇相对需摄入88mg Cremophor EL)，并且，此介质即使在没有紫杉醇的状态下，已经发现对动物及人体产生严重致命的过敏反应。此外，同样可以发现，此紫杉醇的Cremophor/酒精制剂在被注射液稀释时产生沉淀，且在其被存放过长时间之后产生纤维性的沉淀物。更多关于含有高浓度Cremophor的紫杉醇药物组合物缺陷方面的信息，可参见Agharkar等人的美国专利号5,504,102。

为了减轻紫杉醇/Cremophor制剂的严重副作用，患者通常需要接受术前用药治疗及/或长达24小时的紫杉醇灌输。这些措施仍带有极大的缺陷。例如，长时间的注射对患者极其不便，并且对患者长达6至24小时注射期间的监视以及随即产生的住院或临床治疗增加了其所需治疗费用。同样，术前用药治疗增加了病人痛苦，开销及治疗时间。而且，这些措施一般也无法彻底去除治疗副作用。

美国专利号6,136,846及6,319,943披露了一种紫杉醇口服制剂，其中包含紫杉醇，溶剂，和一种可容纳药物的，易混合于水的微团构成增溶剂，其可由包含以下一般性结构的增溶剂中选择：R₁COOR₂，R1CONR₂，及R₁COR₂，其中R₁为一种疏水的C₃-C₅₀烷烃，烯烃，或炔，R2是一种亲水半族，而且此增溶剂pKa应该不低于6。美国专利号6,136,846及6,319,943中所介绍的此紫杉醇药物组合物浓度为5-20mg/g。

Rahman等人于美国专利号5,424,073中介绍了一种脂质封装的紫杉醇或抗变形的派生物，其中包含一种脂质体形成材料，心磷脂，紫杉醇及一种可容纳药物的载体。此脂质体形成材料为卵磷脂，胆固醇，及衍生物，并且因此形成的脂质体可能带有正，负或中性电荷。其中脂质体有助于对紫杉醇或其派生物的稳定性和溶解度方面的提高。

Reszka等人于美国专利号6,090,955中介绍了一种脂质封装的紫杉醇药物组合物，其紫杉醇浓度高及稳定性好，从而提高了治疗效果。此发明专利包含了紫杉醇特殊形式胶囊的开发，以及在多种肿瘤治疗当中对某些物质或其他物质的结合使用。其脂质体中包含一种油脂，一种两性分子材料，一种聚合体，以及一种液体载体。此脂质封装的紫杉醇的特性在于它是由高压均化或气溶胶合成制得的。

Straubinger等人于美国专利号5,415,869中介绍了一种用于癌症患者治疗的药物药物组合物质，其所治疗的癌症对象应是至少一个紫杉烷及一个或多个带负电荷的磷脂的混合，以及一个或多个两性离子(如中性的)磷脂构成的。此混合形态被认为是将紫杉烷困于一种脂质体中。此混合中所含之带负电荷的磷脂与两性离子磷脂的比例为1∶9至7∶3。其中紫杉醇含量呈现为1.5-8.0摩尔百分比紫杉烷。此药物组合物为一种大小为0.025至10微米的例子形式，且其中实际无紫杉烷晶体。其中一种带负电荷的磷脂是二卵磷脂，如心磷脂。

Boni等人于美国专利号5,683,715中介绍了一种脂质紫杉烷剂型，其脂质油脂为卵磷脂；这类剂型可用于对动物癌症的治疗。