[发明专利]冬凌草甲素制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明总的涉及二萜类药物制剂及其制备方法和用途。更具体 地，本发明公开了一种药物制剂，其中包含二萜类药物和两亲性表面 活性物质，以及任选地其它药学可接受的载体和/或赋型剂。本发明另 外涉及所述药物制剂的制备方法及其在疾病治疗中的用途。

背景技术

冬凌草甲素是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一种贝壳杉烯 二萜类天然有机化合物，具有较强的抗肿瘤活性，对多种转移性肿瘤有 效，临床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治疗(冬凌草甲素的药 学研究进展，张典瑞，任天池，中国药学杂志，2003，38(11)：817 -820)。新的研究发现，冬凌草甲素对治疗急性白血病也有较好的效 果(一种治疗M2型急性髓性白血病的药物及其注射液的制备，中国专 利申请200410016890.1)。

冬凌草甲素为二萜类成分，在水溶液中溶解度以及溶出效率均较 低，难以达到抗癌作用需要的浓度。因此，在本领域中一般采用加入助 溶剂的方法提高冬凌草甲素在水中的溶解度，如加入乙醇、丙二醇(一 种治疗M2型急性髓性白血病的药物及其注射液的制备，中国专利申请 200410016890.1)、二甲亚砜(冬凌草甲素注射液及其制备工艺，中 国专利申请200410061309.8)。尽管如此制备的制剂疗效有所提高， 但是，注射有机溶剂引发的炎症和疼痛等血管刺激性反应，使患者难 以耐受，同时也限制了使用剂量。为了解决这个问题，有研究采用乳 剂(冬凌草甲素乳剂及其制备方法，中国专利CN1222285C)，或者脂 质载体(冬凌草甲素微粒给药制剂及其制备方法，中国专利申请， 200510046253.3)制备冬凌草甲素制剂。这些载体避免了用刺激性溶 剂进行增溶，但是，这些载体普遍存在载药效率偏低的问题，需要大 量的具有表面活性作用的辅料对冬凌草甲素进行分散、乳化或稳定. 同时，其中使用大量的油脂和脂质成分在制备、灭菌和储存过程中容 易因氧化、水解等产生有害物质，特别是溶血磷脂，显著影响到注射 制剂的安全性。因此，制备一种载药量高并具有良好稳定性和安全性 的药物制剂非常必要。

发明内容

本发明提供了一种二萜类药物制剂，其中包含二萜类药物和两亲 性表面活性物质，以及任选地其它药学上可接受的载体和/或赋型剂。 在一个实施方式中，所述药物制剂是二萜类药物与表面活性物质自组 装形成的胶束样自组装结构纳米粒子制剂。在又一个实施方式中，所 述药物制剂为冻干粉形式，其可以在临用前通过加入水或其它水性溶 剂而制备成胶束样自组装粒子悬浮制剂的形式以供使用。

本发明进一步涉及一种二萜类药物制剂，其可以是注射剂的形 式，其中包含二萜类药物和两亲性表面活性物质，其中所述二萜类药 物以分子或微晶状态存在于胶束样自组装结构纳米粒子。

本发明另一方面涉及一种制备二萜类药物制剂的方法，其中包括 将二萜类药物与表面活性物质自组装形成胶束样自组装结构的步骤。 在一些实施方案中，其特别的包括将二萜类药物、表面活性物质分散 于允许其分散的分散介质中的步骤。在一些实施方案中，其还包括除 去分散介质的步骤。

本发明另外涉及一种预防或治疗疾病、尤其是癌症的方法，其包 括对有此需要的患者施用本发明的二萜类药物制剂。

本发明还涉及本发明所述药物制剂在制备用于预防或治疗患者 中疾病、尤其是癌症的药物中的用途。

附图说明

图1图示说明了HPLC法测定冬凌草甲素浓度的典型图谱。

具体实施方式

在本发明中，“二萜类药物”指的是在水性溶剂、例如水中的溶 解度较低或不溶的药物活性剂，其中具有二萜基本结构，其实例有例 如冬凌草总二萜、香茶菜总二萜、冬凌草甲素、毛萼乙素等，及其任 何组合。

本发明所用术语“胶束样自组装结构”、“胶束样粒子”、“胶束 样结构”、“胶束样药物”或“自组装结构”是指，由表面活性物质， 并任选地结合药物分子，在介质中的界面上自发定向排列形成的分散 体系。表面活性物质的表面活性源于其分子的两亲结构，亲水基团使 分子有进入水相的趋向，而憎水基团则竭力阻止其在水中溶解而从水 的内部向外迁移，有逃逸水相的倾向，而这两种倾向平衡的结果是使 表面活性剂在界面富集。当表面吸附达到饱和后，在憎水基团的作用下， 表面活性物质分子在溶液内部自聚，即疏水基在一起形成内核，亲水 基朝外与水接触，形成最简单的胶束样自组装结构。