[发明专利]作为阿片样物质受体调节剂的杂环衍生物

说明书

本申请是国际申请日为2003年4月17日、国际申请号为PCT/US2003/011872的国际申请进入中国后的申请号为03815199.5、发明名称为“作为阿片样物质受体调节剂的杂环衍生物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及式(I)的新的阿片样物质受体调节剂。本发明还涉及制备这样的化合物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗阿片样物质受体介导的疾病中的用途。

背景技术

阿片样物质受体在二十世纪七十年代中期被鉴定出来，并很快被归为三种受体亚群(μ、δ和κ)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片样物质受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿片样物质受体，并且各个受体的调节可以产生许多、不同的、合乎需要的和不合乎需要的生物效应(D.S.Fries，“Analgesics”，Principles ofMedicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye，T.L.Lemke和D.A.Williams编著；Williams and Wilkins：Baltimore，Md.，1995；第247-269页；J.V.Aldrich，“Analgesics”，Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，第5版，第3卷：Therapeutic Agents，John Wiley & Sons，Inc.，1996，第321-441页)。在最近的一篇文献中，已报道了阿片样物质受体亚型的异源二聚作用的可能性，然而尚未确定其各自的生理应答(Pierre J.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“Opioid receptors：Targets fornew gastrointestinal drug development”，Drug Development 2000，第203-238页)。

阿片样物质调节剂的偶联生物学效应已经导致许多有用的药物的产生。最有意义的是许多具有中枢作用的μ阿片样物质受体激动调节剂作为镇痛药上市以便减轻疼痛(例如吗啡)，以及具有外周作用的μ激动剂的出现以便控制能动力(例如洛哌丁胺)。最近，临床研究继续评估选择性δ、μ和K调节剂以及具有联合亚型调节作用的化合物的药用功效。可以预见，所述探索可以导致具有新的效用或者与目前现有药物相比具有尽可能低的不利副作用(例如吗啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潜在的成瘾性)的药物产生。一些新的最近正在评估选择性或混合型的阿片样物质调节剂的胃肠领域包括对于各种腹泻综合征、能动力障碍(术后肠梗阻、便秘)以及内脏痛(术后疼痛、过敏性肠综合征以及炎性肠紊乱)的潜在性治疗作用(Pierre J.M.Riviere和Jean-LouisJunien，“Opioid receptors：Targets for new gastrointestinal drugdevelopment”Drug Development，2000，第203-238页)。

大约在阿片样物质受体被鉴定的同时，也鉴定了脑啡肽作为一组内源性阿片样物质配体(D.S.Fries，“Analgesics”，Principles ofMedicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye；T.L..Lemke和D.A.Williams编著；Williams and Wilkins：Baltimore，Md.，1995；第247-269页)。Schiller发现平截原五肽脑啡肽成为简单的二肽产生一系列保留阿片样物质活性的化合物(Schiller，P.WO 96/06855)。然而，对于此类化合物可提及的一种可能的缺点是它们所固有的不稳定性(P.W.Schiller等，Int.J.Pept.Protein Res.1993，41(3)，第313-316页)。

最近，发现了一系列含有杂芳族或杂脂族核的阿片样物质假肽，然而，据报道所述系列化合物显示具有与Schiller著作中所述不同的功能模式(L.H.Lazarus等，Peptides 2000，21，第1663-1671页)。