[发明专利]干燥组合物

说明书

本申请是1996年12月25日提交的题目为“干燥组合物”的中国专利申请96199310.3(对应国际申请PCT/JP96/03772)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种干燥组合物。

背景技术

迄今为止，一些出版物已经公开了至少包括一种活性成分的干燥组合物，其中活性成分选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽与其稳定剂的混合物，包括人的血清白朊、糖类例如蔗糖、甘露糖醇等和氨基酸例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸等(日本未审查的专利公开号102519/1980，EP80879A，EP82481A，日本未审查专利公开号181224/1984，EP401379A和EP168008A)。在这些相关的现有技术中，日本未审查专利号102519/1980，EP82481A，日本未审查专利号181224/1984和EP168008A公开的技术类似于本发明。

日本未审查专利号102519/1980公开了一种方法，把任何一种以聚乙烯为基材的非离子表面活性剂、抗生素、螯合剂、和芳香胺加入到含有干扰素的水溶液中，然后进行冷冻干燥以便稳定干扰素。

EP82481A公开了一种冷冻干燥的药物组合物，该组合物包含干扰素、足量的能稳定干扰素的氨基酸或选自甘氨酸、α-丙氨酸的衍生物及其药剂学上可接受的盐和合适的缓冲液。

日本未审查专利号181224/1984公开了含有干扰素的制剂，该制剂可通过把氨基酸或氨基酸和人血清白朊的混合物加入到含有干扰素的水溶液中，然后冷冻干燥而制得。在这篇文献中指定的可用的氨基酸是亲水的极性氨基酸，例如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。该文献描述了在这些氨基酸中，特别优选谷氨酸。

EP168008A公开了含有人类γ干扰素的组合物，该组合物是在无机盐基本上不存在而氨基酸存在的条件下，进行冷冻或冷冻干燥而制得。该文献描述了可用的氨基酸是单氨基脂族烃基氨基酸。然而在该文献的实施例中只使用了甘氨酸，没有使用其它的氨基酸。

上述专利申请的目的都是为了提供冷冻干燥的、稳定的可作为针剂使用的药剂。

然而，上述文献公开的干燥组合物具有下述的严重缺陷。例如，当干燥组合物处于非常湿润的环境下，组合物中的活性成分失效，组合物由于潮解不再是干燥状态，因此外观也发生变化。另外当干燥组合物保存在带有橡皮塞的瓶子里，而橡皮瓶塞没有经过严格的干燥，则干燥组合物由于瓶塞的湿度而潮解，从而活性成分的药理活性变差。而且当干燥的颗粒状的组合物是通过对含有上述活性组分和稳定剂的溶液进行喷雾干燥而制得时，以及当使上述溶液先进行冷冻干燥然后磨碎时，每个颗粒的大小变化很大，因此很难保证最后产品颗粒均匀。特别是由于最终产品必然含有这样大尺寸的颗粒，而且颗粒尺寸在很潮湿的环境下增大，因此这种产品很难通过肺或咽途径给药。

发明公开

综上所述，本发明人进行了深入的研究，以开发克服了上述缺陷的干燥组合物。结果发明人发现克服上述缺陷的干燥组合物可通过使用下述特定的物质作为干燥剂组合物中活性成分的稳定剂。本发明是在上述发现的基础上完成的。

本发明涉及至少包括一种活性成分的干燥组合物，该活性成分选自包括有药理活性的蛋白质和有药理活性的多肽，该干燥组合物还至少包括一种疏水稳定剂，稳定剂选自包括疏水的氨基酸、疏水的二肽和疏水的三肽。

根据本发明，提供了一种克服了上述的传统缺陷的干燥组合物。例如，甚至干燥组合物处于非常湿润的环境下，组合物中的活性成分很少失去其药理活性，并且组合物不会潮解，并仍然保持干燥状态达很长一段时间，而且当对含有上述活性组分和稳定剂的溶液进行喷雾干燥而形成的颗粒状的干燥组合物时，以及当把含有活性成分和稳定剂的上述溶液先进行冷冻干燥然后磨碎时，都能够得到所要的颗粒大小均匀的颗粒，因此可以通过肺或咽途径给药。而且本发明中所用的的稳定剂具有便宜、易得到和易工业生产的优点。

本发明的干燥组合物包括下列的成分：

(1)干燥组合物至少包括一种选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽以及至少一种作为稳定剂的选自憎水指数至少是约3的由疏水氨基酸、疏水二肽和疏水三肽组成的疏水性稳定剂。

(2)如(1)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是憎水指数大约为3.8-4.5的疏水稳定剂。

(3)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是缬氨酸。

(4)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是亮氨酸。

(5)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是异亮氨酸。