[发明专利]赖氨大黄酸的制备工艺及其在肿瘤治疗中的应用无效

专利信息
申请号: 200810089025.8 申请日: 2008-04-15
公开(公告)号: CN101255121A 公开(公告)日: 2008-09-03
发明(设计)人: 林雅军;甄永苏;刘秀均;吴淑英;许先栋 申请(专利权)人: 中国医学科学院医药生物技术研究所
主分类号: C07C229/26 分类号: C07C229/26;C07C66/02;A61K31/205;A61P35/00
代理公司: 北京华科联合专利事务所 代理人: 杨厚;王为
地址: 100050*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 大黄 制备 工艺 及其 肿瘤 治疗 中的 应用
【说明书】:

技术领域:

本发明涉及大黄酸与赖氨酸形成稳定的盐-赖氨大黄酸(rhein lysate)、其制备工艺和在医学领域中的应用。

背景技术:

大黄酸(Rhein,4.5-dihydroxyanthraquinone,简称RH)属单蒽核类1,8-二羟基蒽醌衍生物,是从大黄、何首乌、虎杖等多种传统中药分离提纯的有效成分。大黄酸含有二个羟基和一个羧基,极性较强,具有电化学氧化还原性质。大黄酸的药理作用主要包括:抗肿瘤、抗炎、抗菌及调解肾功能等方面。

1、抗肿瘤作用

有文献报道,大黄酸对黑色素瘤、乳腺癌、神经胶质瘤、艾氏腹水癌、P388白血病有抑制作用。其通过改变细胞及细胞骨架膜的功能,抑制肿瘤细胞葡萄糖的摄入,抑制葡萄糖的磷酸化作用,并造成线粒体功能障碍,从而影响肿瘤细胞的糖代谢和耗氧量。大黄酸对人肝癌细胞和小鼠腹水癌细胞的杀伤作用主要通过抑制肿瘤细胞DNA模板,干扰DNA模板功能,从而使肿瘤细胞的生长受到明显抑制[郭美姿等,国外医学中医药分册,2002,24(3):139-143]。大黄酸能够抑制人表皮角质形成细胞株Colo-16细胞增殖周期的G1期向S期转变,其在抑制肿瘤细胞增殖的同时也诱导肿瘤细胞的凋亡[徐丽敏等,中华皮肤科杂志,2000,21(1):47-48]。大黄酸还能显著增加丝裂霉素(MMC)对KB(人口腔癌细胞株)细胞、BEL-7402(人肝癌细胞株)细胞和MCF-7(人乳腺癌细胞株)细胞的增殖抑制作用[黄云红等,药学学报,2001,36(5):334-338]。大黄酸合并丝裂霉素与单独用药相比,可明显增加KB细胞的凋亡,提示大黄酸有可能作为生化调节剂应用于肿瘤联合化疗。

2、抗炎作用

大黄酸可以抑制IL-12的表达,对炎症介质白三烯的合成有较强的抑制作用。大黄酸抑制IL-1和IL-1诱导的NO的合成,最终减少关节软骨的破坏。美国FDA已经批准了大黄酸的前体药二乙酰大黄酸用于治疗关节炎[Domagala F etal,Biorheology,2006;43(3-4):577-87]。此外,有报道称,大黄酸对胰腺炎也具有治疗作用。

3、抗菌作用

大黄酸对金黄色葡萄球菌、链球菌、淋球菌、白喉、枯草杆菌、痢疾杆菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌等具有明显的抑制作用。还有报道称其对新型隐球菌、白色念珠菌、烟曲菌、须发霉等真菌有抑制作用,其最低抑制浓度为25~250μg/mL,其抑菌机制为:抑制菌体糖和糖代谢中间产物的氧化和脱氢,并与DNA结合,干扰其模板功能,抑制蛋白和核酸的合成[郭美姿等,国外医学中医药分册,2002,24(3):139-143]。

4、除以上作用外,大黄酸还对血管平滑肌的增殖有抑制作用,为其在抗动脉粥样硬化方面提供了理论支持,其可以抑制血管生成[专利申请号:02159686.7];大黄酸还具有降糖、调脂、改善胰岛素抵抗、减少尿蛋白排泄等作用[刘凯等,中医药学刊,2004,22(9):1732-1734]。

总之,大黄酸具有广泛的药理活性。但是,至今仍然没有应用于临床,主要原因是其水溶性极差,而且口服大黄酸会被肠道内的细菌代谢成为无活性的蒽酮类化合物[De Witte P等,Biopharm Drug Dispos,1992,13:243-53]。而解决大黄酸临床应用的关键就是提高其水溶性。尽管很多科研人员进行了不懈的努力,对大黄酸进行结构改造获得了多种活性化合物,然而其致命的缺陷-水溶性极差依然没有得到有效改善,至今仍然没有开发出用于临床的大黄酸新药。本实验室在进行大黄酸抗肿瘤研究过程中,发现并证实了赖氨酸能够增加大黄酸在水中的溶解度,进而合成了大黄酸赖氨酸盐,并开展了一系列生物学实验研究。

本发明所涉及的赖氨大黄酸(rhein lysate)新化合物,迄今尚未见有国内外的相关报道。

本发明的目的之一是,提供一种赖氨大黄酸(rhein lysate)新化合物;

本发明的目的之二是,提供一种赖氨大黄酸(rhein lysate)新化合物的制备方法;

本发明的目的之三是,提供赖氨大黄酸(rhein lysate)新化合物在临床上的应用。

发明内容:

本发明提供了赖氨大黄酸盐新化合物,其结构如式1所示:

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