[发明专利]新的伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及一种新的广谱抗真菌药物化合物、一种广谱抗真菌药物组合物、所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用以及所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

背景技术

鉴于目前全球严重真菌感染发生率持续上升，尤其是免疫受损人群(如肿瘤患者、艾滋病患者、器官移植患者等)的真菌感染死亡率颇高，全球病原菌的流行病学发生了显著改变：念珠菌属目前仍是深部真菌感染最常见病原体，其中白色念珠菌感染明显下降，非白色念珠菌感染增多；氟康唑固有耐药菌株——光滑念珠菌、克柔氏念珠菌及霉菌(特别是曲霉菌)感染明显上升；深部真菌对氟康唑耐药率逐年显著上升，国内由2001年的10.3％上升到2004年的25.8％。导致临床上迫切需要广谱、强效、安全、经济的抗真菌新药。 

现有辉瑞公司的注射用伏立康唑(威凡)为环糊精包裹后的冻干制剂，生产成本较高，价钱昂贵。并且，根据文献报导，环糊精具有一定的肾毒性。 

由丽珠集团及国内一些厂家原来生产的第一代伏立康唑，化学名称为“(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇”的化合物，抗菌谱窄并有药物相互作用和耐药性等问题，而且日趋严重，尤其是国内耐药率呈明显的上升趋势，远远超过国外的耐药率。 

原有的第一代伏立康唑为如下化合物： 

化学名称：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 

化学结构式： 

分子式：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.32 

该化合物稳定性很差，在常温状态下很难长期保存使用。同时容易造成不良反应(参见《肺部真菌感染治疗进展》北京安贞医院呼吸科，高元明)，辉瑞公司的注射用伏立康唑说明书中也有关于不良反应的详细记载，其不良反应主要包括： 

1、视觉障碍 

和伏立康唑有关的视觉障碍较为常见。临床试验中，大约30％的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。 

虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑治疗28天对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅、缩小视野和改变色觉。视网膜电图通常用于检测视网膜中的电流情况。停药后14天视网膜电图、视野和色觉即恢复正常。伏立康唑对视觉的影响在用药早期即可发生，并持续存在于整个用药期间。有证据表明视觉障碍与多次给药有关。 

2、皮肤反应 

临床试验中，伏立康唑治疗组发生皮肤反应者较为常见。这些皮肤不良事件的发生机制仍不清楚。但通常这些患者同时还患有其他严重的基础疾 病，需要同时接受多种治疗。在临床试验中，与伏立康唑有关的皮疹发生率为6％(86/1493)。大多数的皮疹为轻到中度，包括Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮融解坏死和多形红斑。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。亦有光过敏的报道，光敏反应在长期治疗的患者中较为多见。严重皮肤反应极少见。伏立康唑治疗期间不得不避免强烈的目光直射。 

发明内容

下面详细讨论本发明各种实施方案的制备和使用，但应该理解，本发明提供了许多适用的发明构思，其可以体现在各种各样的具体方面上。本文讨论的具体实施方案仅仅是制备和使用本发明的具体方式的举例说明，并不限制本发明的范围。 

本发明的一个目的在于，提供一种新的广谱抗真菌的药物化合物。本发明的另一个目的在于，提供一种广谱抗真菌的药物组合物。本发明的另一个目的在于，提供所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用。本发明的另一个目的在于，提供所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：