[发明专利]一种高纯度美洛西林钠及其粉针生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度美洛西林钠的方法，还涉及一种制备美洛西林钠粉针剂的方法，属于医药技术领域。

背景技术：

美洛西林钠为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。本品体外试验表明其对细菌所产生的(内酰胺酶不稳定。本品与庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素联合应用有显著协同作用。

适用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染，如败血症、化脓性脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮肤及软组织感染及眼、耳、鼻、喉科感染。

注射用美洛西林钠粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物之一，其制剂都是由美洛西林钠原料经无菌分装制得。大多数美洛西林钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差的问题，这也是所有抗生素类药物的共性问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高纯度美洛西林钠的方法，同时还提供一种用所述方法制备美洛西林钠粉针剂的方法。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

本发明提供一种制备高纯度美洛西林钠的方法，其特征在于美洛西林钠粗品通过包括以下步骤的方法制得纯度不低于99％的美洛西林钠精制品：

(1)美洛西林钠粗品用大孔树脂吸附(优选为D1300大孔树脂)分离；

(2)步骤(1)所得产品用凝胶柱(优选为交联葡聚糖凝胶柱)纯化，得到美洛西林钠精制品。

本发明还提供一种制备美洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)美洛西林钠粗品用大孔树脂吸附(优选为D1300大孔树脂)分离；

(2)步骤(1)所得产品用凝胶柱(优选为交联葡聚糖凝胶柱)纯化，收集美洛西林钠含量不低于99％的组分；

(3)步骤(2)所得美洛西林钠精制品经活性炭脱色，用微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，粉碎至50-200目、优选60-100目的细粉，然后在无菌室内100级条件下分装，制得美洛西林钠粉针剂。

本发明上述所述的方法，其中步骤(1)中大孔树脂分离用纯净水或者蒸馏水作为洗脱剂进行洗脱。

其中，上述所述的方法，其中步骤(2)中用交联葡聚糖凝胶柱，优选为SephadexC系列的凝胶柱，更优选为SephadexC₁₅、SephadexC₂₅或SephadexC₅₀的柱，进行纯化，用0.05～0.2mol/L浓度的盐溶液作为洗脱剂，收集美洛西林钠含量不低于99％的组分。

上述所述的方法，其中所述的盐溶液选自甲酸铵溶液、乙酸铵溶液、丙酸铵溶液和乳酸铵溶液。

上述所述的方法，其中凝胶柱洗脱温度为4℃～35℃，优选20℃～30℃。

上述所述的方法，其中步骤(3)中用0.22μm微孔滤膜过滤。

本发明上述所述的方法，其中步骤(1)中美洛西林钠粗品是由美洛西林酸粗品加氧化钠、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠后形成的。

作为本发明一具体实施方式，提供了一种制备高纯度美洛西林钠的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)美洛西林酸粗品中加入氢氧化钠，形成美洛西林钠粗品；

(2)步骤(1)的美洛西林钠粗品用D1300大孔树脂吸附分离，用蒸馏水进行洗脱，收集美洛西林钠洗脱液；

(3)步骤(2)所得美洛西林钠洗脱液浓缩后进行凝胶柱层析，柱填料选用Sephadex C系凝胶，用0.05～0.2mol/L浓度的甲酸铵溶液、乙酸铵溶液、丙酸铵溶液或者乳酸铵溶液洗脱，洗脱温度4～30℃，收集美洛西林钠含量不低于99％的组分。

作为本发明另一具体实施方式，提供了一种制备美洛西林钠粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)美洛西林酸粗品中加入氢氧化钠，形成美洛西林钠粗品；

(2)步骤(1)的美洛西林钠粗品用D1300大孔树脂吸附分离，用蒸馏水进行洗脱，收集美洛西林钠洗脱液；