[发明专利]一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种医用凝胶颗粒的制备方法，尤其涉及一种用于医学美容的透明质酸钠颗粒的制备方法。

背景技术

透明质酸钠是一种天然直链多糖，是由(1-4)-β-D葡萄糖醛酸和(1-3)-2-乙酰氨基-β-D葡萄糖结合而成的双糖结构单元所组成。广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等地方，由于不具有种属及脏器特异性，由透明质酸钠通过交联制得的透明质酸凝胶颗粒作为填充物移植或注入机体都显示良好的机体生物相容性，起到抗皱丰乳充垫等作用，且对人体无副作用，广泛应用于医学美容行业。

其中，制备透明质酸凝胶颗粒的工艺中，在明确反应物和交联剂的前提下，影响交联的主要因素包括交联剂和透明质酸使用量的比例，二者间接触反应的均匀程度，以及反应体系中温度、pH值等。

充分反应得到的凝胶，通过透析工艺来控制交联反应中剩余交联剂的量及最终凝胶的pH值。这对于凝胶颗粒在生物医学美容方面的应用安全，有着直接的影响。

现有技术中，公开号为CN1774450A的中国专利申请公开了1，4-丁二醇二环氧甘油醚作交联剂制备透明质酸钠凝胶的方法，但是交联反应却控制在45℃以上。这样高的反应温度下得到的凝胶，虽然经证明经透明质酸酶的处理，降解特性有很大改善，但这同时也因为其颗粒太硬限制了凝胶颗粒在美容上的应用。公开号为CN 1970094A的中国专利申请公开了用丁二醇双缩水甘油醚作交联剂制备透明质酸-几丁聚糖生物膜的方法，在其方法中是对透明质酸、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇三者的混合物进行交联，制备生物膜应用于青光眼滤过手术中，不适合在医学美容上应用。

公开号为CN 1590444A的中国专利申请虽然公开了用1，4-丁二醇二缩水甘油醚作交联剂制备透明质酸钠凝胶的方法，但因为当时没有纯度较高的透明质酸原料，需要进行脱蛋白前处理，这使制备方法变的复杂。而且本发明在CN1590444A的基础上对透明质酸凝胶的透析工艺提出了改进方案，使获得的凝胶能够更加安全有效地应用于医学美容。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种新的透明质酸钠凝胶颗粒，更适用于医学美容领域；

本发明的目的还在于：提供一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法，比现有技术更加简便易行，成本更低。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

提供一种透明质酸钠凝胶颗粒的制备方法，包括以下步骤：

1)交联反应制备交联透明质酸钠凝胶

以高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠为原料，加入透明质酸钠质量1％～10％的交联剂搅拌均匀，在15℃～35℃的反应温度下进行交联反应24小时；

2)透析处理透明质酸凝胶

用磷酸盐和生理盐水配制透析液，并用0.1mol/L～1mol/L浓度的无机酸或无机碱调节透析液pH值至6.8～7.2，然后用该透析液对步骤1)制得的凝胶进行透析处理，透析液用量为1g透明质酸加入500～5000ml的透析液，透析温度保持在20℃～30℃范围，透析时间为15～60小时，最终使凝胶的pH值保持在6.5～8.5；

透析时间由透明质酸凝胶的吸水倍率来决定。试验表明，当使用的交联剂的量为透明质酸量的2％～10％时，水凝胶的吸水倍率控制在150～50为宜，可以通过重量法确定吸水倍率来定时间。

3)凝胶颗粒分级

通过机械外力使步骤2)得到的凝胶通过10～100目的网筛，对凝胶进行颗粒分级，根据所需要的凝胶颗粒的规格，而采用不同目数的网筛，得到所述的透明质酸钠凝胶颗粒。通过过筛制备的不同大小的凝胶颗粒可以分别植入皮肤表面、表皮层和真皮层。制备获得的凝胶颗粒可以通过质子相关光谱法和高倍显微镜分别测定其粒径。分级过程中，用力应保持均衡，因为不规则、剧烈的机械力变化可能对筛孔结构装置产生影响，从而影响凝胶颗粒粒径的均匀性。

步骤1)所述的高纯度的无菌低蛋白含量的透明质酸钠优选透明质酸钠含量为95.0％～105.0％，蛋白质含量≤0.1％的透明质酸钠，可购自山东福瑞达生物化工有限公司。

步骤1)所述的交联剂为醚类化合物，优选1，4-丁二醇二缩水甘油醚或二缩水甘油醚。