[发明专利]酪氨酸酞菁类衍生物及其制备方法以及在制备光动力药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一类酪氨酸取代的酞菁类衍生物，本发明还涉及该酪氨酸酞菁类衍生物的制备方法及其在制备光动力药物中的应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是一种正在研究发展中的新型临床治疗技术。光动力疗法于20世纪70年代末开始用于恶性肿瘤的临床诊断和治疗研究，90年代开始向某些常规疗法难以治愈的常见病方向发展，如治疗鲜红斑痣、微血管类疾病、视网膜黄斑变性和动脉粥样硬化等，并取得突出进展。在临床癌症治疗中也已取得了令人瞩目的成就，1993年加拿大卫生部门首先批准将Photofrin II应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗，到目前为止，光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和美国等国家相继获得批准。光动力疗法已被公认为临床上除手术、放疗、化疗之外的第4种治疗癌症的方法。但是相对于疗法而言，光动力药物的发展严重滞后，因此，高效、低毒的光敏剂仍是人们大力寻求的目标。

目前临床应用最普遍的光疗药物以血卟啉衍生物(HpD)为代表的卟啉类光敏剂(属于第一代光敏剂)，但是它们的组分复杂，各种成分在光动力损伤过程中的作用至今也未弄清，占药物总量20-80％以上的非活性成分不仅不能对病变组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的祸首，同时由于该类光敏剂的紫外吸收光谱在红光部分的吸收带很弱，从而造成治疗深度不够。上述这些缺点使HpD临床应用受到一定限制。除此之外，还有一些非卟啉类化合物(被称为第二代光敏剂)，如酞菁类衍生物、吩噻嗪类阳离子化合物、花菁染料和醌类化合物等。其中引人注意的是酞菁类衍生物，作为第二代光敏剂的典型代表，与其它类型光敏剂相比，具有结构单一、良好的光热稳定性和生理活性、合适的光物理参数、较佳的吸收波长和较高的摩尔消光系数等优点，因此被公认为是一种极有应用前景的光疗药物。

但是临床实验和相关研究结果表明，可用于PDT的酞菁类光敏剂仍然存在一些缺陷，其中最主要的是酞菁类光敏剂在水中主要是以各种类型的聚集体形式存在，不但显著地降低光敏剂的光敏效率，而且易造成毛血管栓塞。该缺陷严重地限制了酞菁类衍生物在光动力疗法临床应用领域中的进一步拓展。目前从事酞菁类衍生物研究的工作者合成一系列新型的酞菁类衍生物，如周边带有不同水溶性基团(羧基、璜酸基、磷酸酯基、胺基、葡萄糖基等)的酞菁类衍生物、轴向配位的水溶性酞菁类衍生物、树枝状酞菁化合物和两亲性酞菁类衍生物，但是到目前为止，在考虑光敏剂光敏活性的前提下，上述的各类衍生物还不能达到解决其在水溶液中堆积的目的。另外，研究工作者还尝试使用表面活性剂胶束或脂质体包裹等技术，虽然这些技术可以较好地解决酞菁光敏剂分子的堆积问题，但由于体系的稳定性和生物相容性等问题，极大地限制了这些技术在实际治疗中的应用。

发明内容

本发明的目的在于针对酞菁类光敏剂在水溶液中堆积度高的缺陷，提供了一种酪氨酸酞菁类衍生物。本发明还将提供该的酪氨酸酞菁类衍生物的制备方法。通过该制备方法获得的酪氨酸酞菁类光敏剂不但能有效地解决酞菁光敏剂存在的缺点，而且可以提高其生物相容性和选择性，可应用为光动力治疗癌症的光敏剂。

完成上述发明任务的技术方案是，一种酪氨酸酞菁类衍生物，其特征在于，所述的酪氨酸酞菁类衍生物的结构通式如下图所示：

式中M＝Zn或Al等，R＝H、Na或CH₂CH₃等。

氨基酸是人类生命体系所必需的化合物，它们不但具有许多生理功能，而且在药物研究领域也得到广泛的应用，尤其是氨基酸中的酪氨酸能识别脱氧核糖核酸(DNA)特定的结构，即具有对DNA的定位能力，可以使药物具有靶向功能。因此，用酪氨酸修饰酞菁分子，不但可以通过两性离子的引入调节酞菁类衍生物的亲水性与亲油性平衡，降低其在水溶液中的堆积度，而且还能改善其生理相容性，提高其靶向功能，最终增强该类光敏剂的光敏活性。

本申请完成第2个发明任务的方案是，一种酪氨酸酞菁类光敏剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)胺基已被保护的酪氨酸与4-硝基邻苯二腈反应得到中间体(II)；

(2)在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中脱去Boc，得到中间体(III)；

(3)将含有含有酪氨酸的二腈中间体进行环化，即可得到酪氨酸酞菁类衍生物(I)。

反应历程中Boc是指二碳酸二叔丁酯，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺，DBU是指1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7。