[发明专利]一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有氨氯地平和美托洛尔的复方缓释制剂及制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

钙拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立。虽然这些药物同属一类，但各自的药物动力学、药效学特点却明显不同。氨氯地平是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构虽与硝苯地平相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性。氨氯地平为二氢吡啶类衍生物，具有高度的水溶性，其药理作用类似于其它钙拮抗剂，能抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。临床上可用于治疗各种高血压及心绞痛。

氨氯地平降压疗效可靠，每日1次即可控制24h血压，无体位性低血压发生。对205例高血压病人的随机、双盲、对照研究表明，氨氯地平降压的有效剂量为2.5～10mg/d，治疗8周后立位及卧位血压平均下降3.2/1.7kPa(1kPa＝7.5mmHg)，且降压疗效与剂量呈正相关。采用24h持续动脉内测压法评价了氨氯地平5～10mg/d治疗高血压的疗效，经6周治疗，昼间平均血压由22.0/13.7kPa降至19.6/11.9kPa，夜间平均血压由18.3/10.5kPa降至16.1/9.2kPa，且不改变正常的昼夜变化规律。结果还表明，治疗后在身体倾斜时无体位性低血压发生，在运动量最大时血压也不呈比例增加。药物降压作用的谷峰比(T/P)是衡量降压效果重要指标，其比率越高在24h内降压作用越稳定。

美托洛尔属于选择性β1受体阻滞剂，可阻断心肌β1受体，减慢心率，抑制心脏收缩力和房室传导，使心输出量和循环血流量减少，心肌耗氧量降低；还可减少肾素及醛固酮分泌，使血管张力下降，血容量减少和血压下降。可用于治疗高血压和心绞痛，减少心肌梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一项研究证实了美托洛尔缓释片治疗高血压疗效。方法：38例哈汉两族高血压病患者服用美托洛尔缓释片4周，其中23例继续服用12周。结果：总有效率为84.2％，以哈族高血压疗效86.3％，汉族高血压为81.2％。结论：美托洛尔缓释片对哈汉两族均有明显降压作用，并能维持24h药效，且口服简便，副作用小。所以美托洛尔也是一种治疗安全有效，可长期服用，的一种比较理想的降压药。

氨氯地平与美托洛尔均是比较理想的降压药，他们通过不同的作用途径，达到了相同的降血压的效果，如果将两种药物联合应用来治疗高血压，将会很好的发挥药物协同互补的作用，降低了两种药的服用剂量，减少了不良反应，对于高血压的治疗更加安全有效。如果将两种药物制成复方制剂来应用，将会更有利于临床选择与应用。

发明内容

本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以美托洛尔、氨氯地平为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该制剂经过科学设计，速效长效兼备，明显减少病人服用次数，方便使用。

本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分氨氯地平的量为1.25～20mg，优选为2.5～10mg，含活性成分美托洛尔的量为5～100mg。优选为10～50mg。两者优选的复方剂量为氨氯地平5mg，美托洛尔25mg。

本发明所描述的缓释制剂包括美托洛尔缓释部分和氨氯地平速释部分。其中：

美托洛尔缓释部分，在体外溶出度试验中，第1小时在人工胃液中溶出释放25～45％，在人工肠液中第4小时释放45～75％，第8小时释放75％以上。

氨氯地平速释部分，在模拟人工胃液的环境中，氨氯地平在体30分钟即可溶出大于75％。

本发明所述的美托洛尔氨氯地平缓释制剂，其缓释药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。

本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。