[发明专利]一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方制剂及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。国外哮喘患病率，死亡率逐渐上升，全世界哮喘患者约1亿人，成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。我国的哮喘发病率为1％，儿童达3％。

环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放。从而减轻平滑肌的收缩反应。

福莫特罗是新型长效β2受体选择性高的激动药。在体内与β2受体结合，能激活气道平滑肌细膜上的腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷合成增多，并能降低细胞内Ca2浓度而舒张支气管平滑肌。其气道扩张作用可维持12小时以上。另一显著特点是具有较强的抗炎活性，抑制气道血管通透性增高和抗原引起的炎症细胞在气道的浸润

经口腔给药的吸入剂有着很多有点：药物经吸入可快速沉降在肺部，能避免或减少对其他部位的毒副作用；肺部吸收表面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速；肺部酶活性较低，且无肝脏首过效应，这些有利于提高药物的生物利用度。而且肺部给药可用于肺部的局部疾病治疗。目前已经有很多成功的范例，如激素类、治疗哮喘类药物，开发的品种很多。目前肺部吸入给药的技术主要有3种：干粉吸入剂、气雾剂(亦成为定量吸入气雾剂)和喷雾剂。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以环索奈德与福莫特罗为活性成分的复方吸入制剂，经肺部吸入给药。这些肺部吸入给药制剂主要以以下三种形式存在：干粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂。

在以上三种剂型当中，优选的是干粉吸入剂及气雾剂，从给药的顺从性及制备的难易程度而言，本发明者更倾向与干粉吸入剂。

在本吸入剂中，其活性成分为环索奈德与福莫特罗，环索奈德的用量为每吸或喷为20-320mcg，优选为80-160mcg，福莫特罗的用量为每吸或喷为18.5-74mcg。优选为37-74mcg。如果以富马酸福莫特罗计则为22.5-90mcg，优选为45mcg-90mcg(环索奈德/福莫特罗)。

所描述的剂量及其组合中，福莫特罗是以活性成分计。使用时可以是其药用盐，如富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐等成盐的形式存在。优选为富马酸盐。

此时，组合剂量为80mcg/45mcg、160mcg/45mcg、160mcg/90mcg、160mcg/90mcg(环索奈德/富马酸福莫特罗)

当该吸入剂是以干粉吸入剂的形式存在时，还必须添加一些其它的辅料，这些辅料包括但不仅限于微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸等其中的一种或几种。如果有必要，还要添加适量的表面活性成分，如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、泊洛沙姆等。还有可能加入适当的高分子物质，如淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇中的一种或几种。

当药用活性成分与这些辅料混合时，其重量比为1∶50-1∶1000。而且这些辅料与药物都需要经过微粉化处理，它们的粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。

如果本发明所描述的吸入剂为气雾剂的形式存在时，通常是将两种活性成分溶解或分散在一定的溶媒中，这些分散体系可以是乳剂或混悬剂。同时，还必须加入一些抛射剂，抛射剂为氟利昂、碳氢化合物以及压缩气体等。

如果本发明所述的吸入剂为喷雾剂时，所采用的分散体系可以为乳剂型和混悬型液。

不管所采用分散载体如何，药物活性成分都需要经过微粉化处理，从而达到较好的吸收和利用效果。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的环索奈德与福莫特罗制剂及其特性做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1干粉吸入剂

处方：

制备方法：

将环索奈德、福莫特罗过100目筛，乳糖、甘氨酸、微粉硅胶分别过100目筛，按照等量递加法分别混匀三次，再将其置入球磨机中研磨1小时，当其粒径达到0.5-50微米之间时，装入4号胶囊。