[发明专利]一种新型的PEG衍生化磷脂包载前列腺素E1的胶束制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种静脉注射用的前列腺素E1(PGE1)胶束制剂。

背景技术

关于前列腺素E1(PGE1)纳米微粒给药系统的相关背景技术，在本申请人之前的专利(ZL 200410057147)中有详细的论述，涉及前列腺素E1的药理性质以及脂质体、微乳、聚乙二醇(PEG)衍生化磷脂胶束的载药性质，基于PEG衍生化磷脂胶束作为药物载体的诸多优点，特别是在包裹前列腺素E1制备出的前列腺素E1纳米胶束微粒给药系统所表现出优良的药学性质和稳定性，专利(ZL 200410057147)阐述了一种静脉注射用的前列腺素E1胶束，它是一种动力学稳定体系，具有良好的稳定性，并且在体内有靶向作用，增加药物在病变部位的分布，提高药物疗效并降低副作用。

通过进一步试验研究，结果表明处方中药脂比、磷脂比与载药胶束的包封率和释放度密切相关，载药胶束的包封率和释放度是胶束药物发挥生物学特性的基础，因此在进一步研究处方中药脂比、磷脂比与载药胶束包封率和释放度关系的基础上，我们进一步优化和限定了处方中药脂比、磷脂比，制备了具有高的包封率和低的初始释放度的前列腺素E1胶束制剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种优良的前列腺素E1胶束制剂，它是一种动力学稳定的体系，具有良好的稳定性，并且在体内有靶向作用，增加药物在病变部位的分布，提高药物疗效并降低副作用。

本发明是在专利(ZL 200410057147)的基础上进一步优化和限定处方中药脂比、磷脂比等，提供一种具有更优包封率和释放度的前列腺素E1胶束制剂。

本发明提供一种静脉注射用前列腺素E1胶束制剂，其含有治疗有效量的前列腺素E1、PEG衍生化磷脂、氢化磷脂、以及药学上可接受的辅剂，其中所述PEG衍生化磷脂为聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合而形成，PEG衍生化磷脂和氢化磷脂之和的总磷脂与前列腺素E1的摩尔比在80∶1～500∶1的范围内。

在本发明的优选实施方案中，PEG衍生化磷脂是聚乙二醇2000衍生化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。

在本发明的优选实施方案中，氢化磷脂占总磷脂的摩尔比例范围为50％～90％。

在本发明的优选实施方案中，总磷脂与前列腺素E1的摩尔比在160∶1～240∶1的范围内。

在本发明中，所述的药学上可接受的辅剂包括抗氧剂、pH值调节剂、渗透压调节剂。

在本发明的优选实施方案中，所述胶束制剂是冻干形式，临用前加入生理上可接受的溶剂复溶。胶束制剂复溶后，形成含有0.5μg/ml～10μg/ml的前列腺素E1和0.01mM～50mM的总磷脂的溶液，用于静脉注射给药途径。

在本发明的优选实施方案中，胶束制剂复溶后，形成载药胶束溶液的pH值在4.5-5.5范围内，优选在4.8-5.2范围内。

为了更好的理解本发明的内容，下面对一些专业术语解释如下。

“胶束”是指双亲性分子在水溶液中浓度超过临界胶团浓度时(CMC)，能够自发聚合形成胶束，胶束不同于脂质体，不具有双分子层，其结构为疏水部分向内，形成疏水核，亲水部分向外形成亲水表面。胶束粒径小(小于200nm)，平均粒径在20-30nm左右，因此其不但是热力学稳定体系，而且是动力学稳定体系，另外胶束颗粒不易聚集分层，包载容量高，在低浓度时，即可包载较高的药量。

“磷脂”，磷脂的分子结构和脂肪相似，不同的是在甘油分子上只连有两个脂肪酸，而磷脂的第三个羟基与磷酸结合成脂，并有一个含氮碱基与磷酸相结合。磷脂的这一结构使它成为一种双性分子。它的磷酸和含氮碱基一端是极性的，易与水相吸，构成磷脂分子的亲水性头部，而它的脂肪酸一端是非极性的，不与水相吸，构成磷脂分子的疏水性尾部，本发明所涉及的磷脂往往是包括PEG衍生化磷脂在内的几种磷脂的配合使用。

“治疗有效量”是指前列腺素E1产生治疗效果的用量。根据本发明，前列腺素E1的单位剂量为1～1000ug，优选单位剂量5～100ug，最优单位剂量为10ug，剂量将根据每个特殊个体的需要而调整。

“释放度”是指在规定的条件下，药物从胶束制剂中释放的速率和程度，一般认为药物只有保留在胶束中才能够延缓其在血液循环中的代谢，不断地在病变部位聚集，才能更好地发挥药效，因此胶束制剂在模拟体液中释放越慢则越有利于其药效的发挥。