[发明专利]5－甲基－5－丙基－1,3－二氧六环－2－酮及卡立普多的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体来说是卡立普多及其中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法。

背景技术

卡立普多是应用最为广泛的骨骼肌松弛药物，其复方制剂在欧美广泛应用于疼痛的临床治疗，在医患中都得到了非常高的评价；本药品被多国药典所收载，具有非常大的使用需求。

目前卡立普多的合成存在两种工艺：

(1)光气路线

是由2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇光气化，与异丙胺反应，然后再次光气化，和氨化；国内的路线也有使用2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与三光气反应生成环状碳酸酯，胺解，氰酸钠得到卡立普多的粗品。

本路线使用了光气和光气的替代品固体光气，总体看收率并不理想，环境压力大，劳动保护要求高，所以实际生产当中正逐步放弃本路线的使用。

(2)碳酸酯路线

以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为原料，与碳酸二乙酯在金属醇化物存在下缩合，得到5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，用异丙胺胺解制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯，然后和氰酸钠反应，结晶得到卡立普多粗品。此碳酸酯路线在美国专利US2937119中已经报导，中国专利申请号为200510046686.9中详细分析了美国专利存在的问题，例如条件苛刻、收率低、难以工业化、质量稳定性不足，并对美国专利中的方法进行了改进。在缩合过程中加入甲苯作为溶剂，降低了整个反应体系的温度，减少了副反应；并且利用乙醇和甲苯的二元组分恒沸作用，使过程中产生的乙醇从体系中分离，利于反应进行；金属醇化物采用醋酸中和，避免水洗过程中对5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的破坏。

尽管中国专利号为200510046686.9的文献对相关工作进行了改进，但是仍然存在如下不足：(1)以碳酸二乙酯为原料制备中间体5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮，原料成本高。(2)由于是以碳酸二乙酯与2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇缩合，缩合反应有乙醇产生，生产过程中需要先通过蒸馏使其以甲苯共沸物分离出来，不但造成工艺复杂操作繁琐，而且也增加了能源消耗。(3)在分离乙醇时还会有少量的原料碳酸二乙酯被蒸出，造成原料消耗高。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的新合成方法，这种方法采用了更加便宜和更容易得到尿素作为原料之一，不但能够降低原料成本，而且产生的氨气更加容易分离出来，简化了生产工艺。

本发明的第二个目的在于提供一种卡立普多的新合成方法。

为了实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案：一种5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮的合成方法，是以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；

该过程反应式如下：

本发明还提供了一种卡立普多的合成方法，该方法包括如下过程：

(1)以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇为起始原料，在活化的金属氧化物催化下，与尿素发生缩合反应生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮；

该过程反应式如下：

(2)所得5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六环-2-酮再与异丙胺发生胺解，制得2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯；

该过程反应式如下：

(3)2-甲基-2-丙基-3-羟丙基-N-异丙基氨基甲酸酯与氰酸钠反应，得到卡立普多；

该过程反应式如下：

在本发明中，所述2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇与尿素的缩合反应可以选择在非溶剂条件下进行，非溶剂下进行时反应温度须达到90℃以上，即接近和超过尿素的分解温度下进行，但是温度不宜过高，否则尿素快速分解而影响收率，初步试验结果为不宜高于160℃；也可以在环己烷、正己烷、二氯乙烷或芳香族苯系物等溶剂中进行，低沸点溶剂的反应温度基本靠近溶剂的回流温度，高沸点溶剂的反应温度介于90℃以上，至回流温度。