[发明专利]桂德霉素及其在肿瘤治疗中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种格尔德霉素衍生物，具体而言，涉及引入肉桂酸的衍生物桂德霉素(Guidemycin)；本发明还涉及所述衍生物的制备工艺以及该衍生物在肿瘤治疗中的应用。 

背景技术：

热休克蛋白90(heat shock proteins 90，Hsp90)是一种广泛存在于原核以及真核生物中的高丰度蛋白。Hsp90作为分子伴侣，其主要功能是，保证其被陪伴蛋白分子的正确折叠，使其维持正常的生物学构象继而发挥生物学活性。这些蛋白分子种类繁多，在细胞生长、分化、生存过程中发挥着重要的作用。没有经过Hsp90调控形成正确活性构象的蛋白则被泛素标记，经泛素-蛋白酶体途径被降解。更为重要的是，很多参与肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭的蛋白因子，如果要发挥其生物学功能，同样需要Hsp90参与其正确构象的形成。这些蛋白因子主要包括：ERBB2、BCR-ABL、AKT、CDK4、RAF-1、突变P53、甾体激素受体等。抑制Hsp90的功能，即可促使这些因子经泛素-蛋白酶体途径被降解。Hsp90的生物学特点，使其成为近年来备受关注的抗肿瘤新靶点。 

格尔德霉素(Geldanamycin)是从链霉菌肉汤培养液中分离得到的苯醌安莎类抗生素。上世纪70年代，在筛选具有抗真菌活性化合物的实验过程中发现格尔德霉素的生物活性。后续的研究发现，格尔德霉素对经v-Src转化的细胞具有明显抗增殖作用，证明格尔德霉素具有抗肿瘤活性。研究者们曾一度认为，格尔德霉素的作用靶点就是v-Src。然而，实验结果表明，格尔德霉素并不能与v-Src特异性结合，说明格尔德霉素的作用靶点不是v-Src。1994年，Neckers等人报道表明，格尔德霉素细胞内特异性结合靶点是Hsp90。格尔德霉素可以与ATP竞争Hsp90N端的结合位点，干扰Hsp90的正常功能，以发挥其药理活性。由于肿瘤细胞的恶性增殖涉及多个细胞内蛋白因子表达水平和基因表型的改变，限制某个单一靶点不能完全抑制肿瘤细胞的增殖。格尔德霉素在抑制Hsp90的同时，可以 使Hsp90下游多个被陪伴分子靶点的蛋白水平同时受到抑制，从而更好地发挥格尔德霉素的抗肿瘤作用。但是格尔德霉素本身具有明显的体内毒性，在实验动物可以耐受的剂量下，难以获得明确的抗肿瘤疗效。与此同时，水溶性差也限制了格尔德霉素的临床应用。 

肉桂酸(cinnamic acid)是一种广泛存在的天然产物，其人工合成品已被用于食用香料、新鲜水果蔬菜的防腐剂及一些生活用品的香精添加剂。由于在限定范围内无毒性，美国将其列入GRAS(一般公认为是安全的)范围。所以，肉桂酸是一类来源广泛和安全的物质。有报道表明，肉桂酸具有一定的抗实体瘤活性，包括黑色素癌、激素难治性前列腺癌、肺癌、胶质细胞瘤、肝癌、白血病等。它对肿瘤细胞具有抑制其生长增殖、诱导其分化的作用，而且其衍生物亦具有抗肿瘤活性。 

由于格尔德霉素本身具有明显的体内毒性，在实验动物可以耐受的剂量下难以获得明确的抗肿瘤疗效并且水溶性差，始终未能进入临床实用阶段。本实验室在进行格尔德霉素抗肿瘤研究的过程中发现，引入肉桂酸基团的格尔德霉素衍生物，体内毒性明显降低，溶解性亦有所改善，而且通过生物学实验证实，所得格尔德霉素衍生物依然保持了明显的体外、体内抗肿瘤活性。 

本发明所涉及的格尔德霉素衍生物桂德霉素(Guidemycin)及其抗肿瘤作用，迄今尚未见有国内、外的相关报道。 

本发明的目的是，通过引入肉桂酸基团对格尔德霉素进行结构改造，以期获得一个疗效肯定、毒性低微、水溶性好的格尔德霉素新衍生物。 

发明内容：

本发明提供了一种格尔德霉素衍生物桂德霉素，其结构如式(1)所示： 

本发明所述桂德霉素是一种紫色粉末，分子量为774，分子式为C₄₃H₅₈N₄O₉。桂德霉素为引入肉桂酸基团的格尔德霉素衍生物。所述桂德霉素在5％DMSO水溶液中溶解度为5mg/ml，而在该溶媒中，格尔德霉素基本不溶解。 

本发明还提供了桂德霉素的制备方法，其基本工艺步骤是：