[发明专利]N-(α,β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸的衍生物，尤其涉及具有铅驱排活性的N-(α，β-二巯基-β-羧基丙酰 基)-氨基酸的丙叉衍生物及其合成方法，本发明还涉及它们在制备铅中毒治疗药物中的用 途，属于生物医药领域。

背景技术

铅中毒对机体的损害具有亚临床性(早期轻度病变)，在出现临床症状以前就已经存 在。解决铅中毒的最重要的途径仍然是药物驱排。寻找具有治疗和预防双重作用的新一代 排铅药物为解决这种亚临床性铅中毒提供了希望。按照针对性强、特异性高和低毒甚至无 毒要求，发明人设计了本发明的N-(α，β-二巯基-β-羧基丙酰基)-氨基酸和丙叉衍生物。

发明内容

本发明目的之一是提供一类新的铅驱排活性的化合物。

本发明目的之一是提供一种制备上述具有铅驱排活性化合物的方法。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有铅驱排活性化合物，其结构式为通式I所示：

通式I

其中，AA选自甘氨酸残基(Gly)、L-丝氨酸残基(L-Ser)、L-缬氨酸残基(L-Val)、 L-亮氨酸残基(L-Leu)、L-异亮氨酸残基(L-Ile)、L-天冬酰胺残基(L-Asn)、L-天冬氨酸 残基(L-Asp)、L-谷氨酰胺残基(L-Gln)、L-谷氨酸残基(L-Glu)、L-甲硫氨酸残基(L-Met)、 L-苯丙氨酸残基(L-Phe)或L-色氨酸(L-Trp)残基。

一种制备上述通式I化合物的方法，包括：

(1)(在丙酮中通干燥氯化氢气体至饱和，室温下搅拌)将二巯基丁二酸转变为2，2-二甲 基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环；

(2)(在乙酰氯中75℃回流)将2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环转变为2，2-二甲基-4，5- 氧二羰基-1，3-二硫戊环；

(3)2，2-二甲基-4，5-氧二羰基-1，3-二硫戊环与氨基酸钠盐反应，生成2，2-二甲基-4-羧基-5-氨 基酸-N-基羰基-1，3-二硫戊环。

其中，步骤(3)中所述的氨基酸钠盐选自甘氨酸钠盐、L-丝氨酸钠盐、L-缬氨酸钠 盐、L-亮氨酸钠盐、L-异亮氨酸钠盐、L-天冬酰胺钠盐、L-天冬氨酸钠盐、L-谷氨酰胺钠 盐、L-谷氨酸钠盐、L-甲硫氨酸钠盐、L-苯丙氨酸钠盐或L-色氨酸钠盐。

本发明的又一目的是提供一种治疗铅中毒的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效 剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明 通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备 成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的 给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体 制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％ 重量的本发明化合物。

药理学实验结果表明，本发明的化合物有良好的铅驱排活性，临床上可作为铅驱排剂 应用。

附图说明

图1本发明化合物的合成路线图；i)H⁺、丙酮；ii)乙酰氯、75℃回流；iii)氨基 酸钠盐、pH8-10。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证， 不应理解为对本发明的限制。

实施例1制备2，2-二甲基-4，5-二羧基-1，3-二硫戊环(2)

往在5g二巯基丁二酸与100ml丙酮的溶液中通干燥氯化氢气体至饱和。反应混合物 室温搅拌9h，减压蒸出丙酮及氯化氢气体，残留物与50ml饱和Na₂CO₃水溶液混合，使得 到的溶液的pH为9。分离水层及油层。得到的水层先用石油醚萃取两次，再后用KHSO₄酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取(30×6)。得到的乙酸乙酯层用无水Na₂SO₄干燥、过滤、 滤液减压浓缩、油状物用石油醚析晶，得到4.7283g(77.5％)标题化合物，为无色固体。 Mp：157-159℃。FAB-MS(m/e)223[M+H]⁺。