[发明专利]一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物，特别涉及一种富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

富马酸托特罗定的主体托特罗定是Pharmacia&Upjohn公司研制开发的一种新型毒蕈碱受体拮抗剂。其主要用于治疗膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急、尿失禁。1997年10月在瑞典以其L-酒石酸盐的形式首次上市。尔后，相继在芬兰、英、美、德、法等国上市。

该类尿频、尿急、尿失禁的主要治疗用药有奥昔布宁(oxybutynin)，但由于其不良反应，尤其是口干而使其应用受限。与此相反，托特罗定不仅疗效好，而且口干发生率低、程度也轻得多，认知能力受损和心脏的不良反应迄今为止尚未见报道。此外，托特罗定还具有用量小、服用次数少等特点。上市后，托特罗定立即引起了国际医药市场分析家们的关注。1999年销售额已达3.26亿美元，且以63％的速度递增，预计其年销售额峰值将达10亿美元。在国内，随着生活水平的日益提高，人们对生活质量的要求也越来越高，因此，这类生活改善药的市场呈快速递增的趋势，其市场前景极为广阔，托特罗定在国外是以其前药L(+)-酒石酸盐的形式上市，其L(+)-酒石酸盐已于2000年4月20日在国内申请了行政保护。研究证明，其富马酸盐形式(即富马酸托特罗定)的生物利用度和药效同其L(+)-酒石酸盐形式相当。特别重要的是，用非光学活性的富马酸代替具光学活性的L(+)-酒石酸后，成品的比旋度与其光学纯度呈线性关系，因此可以采用控制比旋度的方法来控制原料药的光学纯度；酒石酸托特罗定的光学活性不便于用比旋度来控制其成品的光学纯度，而只能采用HPLC法并用手性柱来分析和进行质量控制。两者相比，富马酸托特罗定的成品控制方法更加简便、快捷，且分析成本低。而以富马酸托特罗定为原料药的口服固体制剂至今无报道，富马酸托特罗定片剂每片仅含富马酸托特罗定0.93mg或1.86mg，必须加入适量填充剂等辅料，解决富马酸托特罗定的含量均匀度和制剂稳定性。

发明内容

本发明的目的在于公开一种稳定的富马酸托特罗定口服固体制剂及其制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

原料组成为：富马酸托特罗定0.5～5重量份，淀粉5～50重量份，微晶纤维素20～200重量份，碳酸氢钙或碳酸钙5～50重量份，粘合剂0.05～0.5重量份，润滑剂0～0.5重量份。

原料组成优选为：

富马酸托特罗定0.5～2重量份，淀粉10～20重量份，微晶纤维素30～100重量份，碳酸氢钙或碳酸钙10～20重量份，粘合剂0.05～0.2重量份，润滑剂0.07～0.2重量份。或富马酸托特罗定3重量份，淀粉35重量份，微晶纤维素150重量份，碳酸氢钙或碳酸钙40重量份，粘合剂0.4重量份，润滑剂0.17重量份。或富马酸托特罗定1重量份，淀粉18重量份，微晶纤维素35重量份，碳酸氢钙或碳酸钙17重量份，粘合剂0.15重量份，润滑剂0.18重量份。或富马酸托特罗定2重量份，淀粉12重量份，微晶纤维素90重量份，碳酸氢钙或碳酸钙10重量份，粘合剂0.2重量份，润滑剂0.07重量份。本发明所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、羟乙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素之中的一种或几种混合(混合比例)的水溶液或醇溶液，粘合剂浓度为0.1～10.0％；粘合剂浓度优选为1.0～5.0％。本发明所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉或微粉硅胶等。

本发明富马酸托特罗定口服固体制剂可以按常规方法制成常规剂型；方法制备：取富马酸托特罗定与1/3～2/3量的微晶纤维素共研过60～120目筛，得共研物；将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙(或碳酸钙)混合，过60～120目筛，得混合物；共研物与混合物混合过40～100目筛，搅拌均匀，加入粘合剂以制成软材，用12～40目筛制粒，置烘箱中40～80℃干燥1-4小时，整粒，按常规方法，分装得颗粒剂；或加润滑剂辅料，制成胶囊剂、片剂。

本发明富马酸托特罗定口服固体制剂的制备方法优选为：取富马酸托特罗定与1/2量的微晶纤维素共研过100目筛，将淀粉和剩下的微晶纤维素、磷酸氢钙(或碳酸钙)混合，过100目筛，共研物与混合物等量递加混合过80目筛，搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，用20目筛制粒，置烘箱中60℃干燥2小时，再用20目筛整粒，按常规方法，分装得颗粒剂；或按常规方法，分装得颗粒剂；外加润滑剂辅料，制成片剂。

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1本发明药物原辅料组成的实验研究