[发明专利]一种与脑Aβ斑块具有亲和力的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，尤其涉及一种与脑Aβ斑块具有亲和力的化合物，及其制备方法和在早老性痴呆症诊断方面的应用。

背景技术

早老性痴呆症(Alzheimer’s disease，AD)是由大脑细胞退化致使思维能力逐渐丧失最终导致死亡的疾病。由β-淀粉样肽(β-amyloid，Aβ)聚集而形成的老年斑块(Senile Plaque，SP)在脑神经区域的大量沉积是造成AD的主要病理特征(Selkoe，JAMA 2000，283：1615-1617)。国际上普遍存在的老龄化问题使AD患病率呈急剧上升趋势，尤其是我国早在2000年60岁以上老龄人口已近1.27亿，而目前约500万的AD患者以及随之产生的巨大家庭和社会经济负担突出体现了这一严重影响人类健康的国际化难题。因此，针对AD的诊断和治疗研究得到了国内外科学界的高度重视。然而，由于AD的不可逆转性使种种可能的治疗措施都面临着巨大的挑战。所以，先于神经性退变症状出现的AD早期诊断就变得尤为重要。

利用斑块分子显像剂，在分子水平上进行无创活体脑斑块的SPECT和PET显像，就能实现AD的早期诊断。这一突出的诊断优势使分子显像探针的开发研究成为国际上AD界的前沿课题。用于Aβ斑块显像的分子必须具备的首要条件是对SPs有高度的体内外亲和力(Ki＜40nM)，正是由于刚果红(CR)和硫磺素(ThT)对SPs有高度的体外结合能力，近几年来研究者分别以此为母体进行一系列修饰，衍生了大量的Aβ斑块显像(Mathis et al.，Curr.pharm.Design 2004；10：1469-1492)。目前，刚果红类衍生物的代表性斑块显像剂有：X-34、SB-13、I-Fluorene以及I-Biphen等；硫磺素类衍生物的代表性斑块显像剂有PIB、IBOX、IMPY以及I-Benzofuran等。其中，[¹¹C]PIB(Klunk et al.，Ann.Neurol.2004；55：306-319)、[¹¹C]SB-13(Ono et al.，Nucl.Med.Biol.2003；30：565-571)和[¹²³I]IMPY(Newberg et al.，J.Nucl.Med.2006；47：748-754)已用于临床进行PET和SPECT显像。

以CR和ThT发展的Aβ斑块显像剂取得了突破性进展的同时，探索新型斑块特定结合的核心结构，开发新一代斑块显像剂的研究也正在进行。目前，较为成功的例子是以小分子Aβ抑制剂黄酮(flavone)和姜黄色素(Curcumin，Cur)为核心结构进行斑块显像剂的设计研究工作。其中，以黄酮为核心结构设计的6-碘代-4’-二甲氨基黄酮的Ki＝15.6±2.4nM，表明其对Aβ有高度亲和力(Ono etal.，J.Med.Chem.2005；48：7253-7260)；Cur经¹⁸F标记的衍生物其Ki＝0.07±0.01nM(Ryu et al.，J.Med.Chem.2006；49：6111-6119)。这两个例子为进一步开发新型核心结构的Aβ斑块显像剂提供了可能。

本发明在现有技术基础上，致力研发一种新型化合物，使其具有很高的Aβ斑块亲和力，以期制备Aβ斑块显像剂应用于AD的早期诊断。

发明内容

本发明的目的在于：提出一种化合物，使其对Aβ斑块具有良好的亲和力，能够有效应用于AD的诊断。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现；

提供一种与脑Aβ斑块具有亲和力的化合物，其结构通式如下：

其中，

A取CH或N；

Z取CH或N；

X取NH、O或S；

Y取H或NHPh；

R₁取H、F、Cl、Br、I、OH、OCH₃、CH₃、NH₂、NH(CH₃)或N(CH₃)₂；

R₂取H或CH₃；

所述化合物中，优选化合物的结构为：

所述Y取NHPh时，A、Z均取CH，X取NH，R₁取H，R₂取CH₃；