[发明专利]阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿昔洛韦pH敏感原位凝胶及制备方法。

背景技术

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)引起的角膜感染称为单纯疱疹病毒性角膜炎，简称单疱 角膜炎(herpes simplex keratitis，HSK)。它是当今世界上危害最严重的感染性眼病之一，发病率占角膜病 的首位。其特点是多类型、易复发、发病机制与免疫状态有关。由于抗生素和皮质类固醇激素的广泛应 用，其发病率有明显上升趋势。并且因反复发作而严重危害视功能，临床上尚无有效控制复发的药物， 因而成为一种世界性的重要致盲原因。

目前HSK的治疗还是以抗病毒药物为主，其中阿昔洛韦属于一种高度特异性的抗HSV的药物，具有 药效强，选择性高，副作用小，耐受性良好的优点，为目前最有效的抗HSV药物。

孙文武等(文章详见孙文武，江先义，张小平，汪筠《复方阿昔洛韦眼用凝胶的制备及临床应用》，中国医 院药学杂志，2001，21(11)，695-7)报道了一种由阿昔洛韦、硫酸锌、PVA、CMC-Na、甘油、聚山梨酯 80和水组成的凝胶剂，选用亲水性高分子材料PVA和CMC-Na作为药物载体，利用了PVA的多孔性作为 有效的控释基质，临床有效率为96.7％，但未与市售品进行对比，缺乏眼部缓释的实验证据。卢荣枝等(文 章详见卢荣枝，唐干益《阿昔洛韦眼用凝胶体外释药研究》，中国药房2005，16(8)，583-4)报道了市场 上阿昔洛韦眼局部给药的剂型有阿昔洛韦3％眼膏和0.1％滴眼液2种。阿昔洛韦眼膏由于含有粘附性基 质，可在眼部滞留较长时间，因而较滴眼液疗效持久，但缺点是易引起糊视；而阿昔洛韦滴眼液则由于药液 易从眼睑缝隙或鼻泪管流失而使药物的生物利用度大大降低，且这2种制剂均存在给药次数多、患者依从 性差的缺点。该文以卡波姆为基质制备了阿昔洛韦眼用凝胶剂，体外释放符合一级释放特征。该作者另一 篇文章(文章详见卢荣枝，唐干益《阿昔洛韦眼用凝胶在兔离体角膜中的渗透释药行为研究》，中国药房， 2006，17(4)，258-60)报道了同样以卡波姆为基质的阿昔洛韦眼用凝胶剂的兔离体角膜中的渗透释放行 为。这两篇文章表明以卡波姆为基质的眼用凝胶剂，处方简单，pH接近中型，黏度比较大，对于患者取 用都非常不便。

眼用药剂的治疗效果首先取决于药物在眼内的吸收。所谓的眼部吸收，除了取决于药物在眼内通透性 外，还取决于药物在眼部的滞留时间。传统的眼部药物释放体系如滴眼液，滴入眼睛后很快从眼睑缝隙和 鼻泪管流失，在眼部没有被有效地吸收，因而生物利用度很低。通过增加给药次数或提高药物浓度也很难 达到目的(市售阿昔洛韦滴眼液为每2小时一次)，因为高浓度或高频繁次数给药容易造成较大的眼部刺 激性，使病人的耐受性下降。并且由于药物通过鼻泪管粘膜吸收而引起全身反应。为了提高眼部滞留时间 进而提高药物的生物利用度，同时不引起眼睛糊视，本发明以在物理化学条件下发生相转变的高分子聚合 物为基质，加入适量的增粘剂，制备了一种原位形成凝胶药物释放体系。它以液体形式滴入眼结膜囊后， 发生相转变而形成一种具有粘弹性的半固态凝胶。这种原位形成凝胶系统像滴眼液一样方便使用，并且由 于凝胶的形成而使药物的眼部滞留时间延长，减少给药次数的同时提高了药物的生物利用度。

本发明提供一种阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶剂，基本组成为：0.01～1.0wt％阿昔洛韦、0.01～20wt％ 卡波姆、0～15％高分子基质、0～15wt％渗透压调节剂、0.001～0.2wt％防腐剂、适量的pH调节剂和增溶剂， 余量为蒸馏水。

本发明以卡波姆为pH敏感材料，包括卡波姆910NF，934NF，934PNF，941NF，971PNF，974PNF， 980PNF，981NF，1342。

本发明可用的高分子基质为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠、泊洛沙姆、黄原胶、阿拉伯胶、瓜耳豆胶、羧甲基淀粉钠、壳聚 糖、海藻酸钠、角叉菜胶、右旋糖酐中的一种或几种的混合物。

本发明可用的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇中 一种或几种的混合物

本发明可用的防腐剂为硫柳汞、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯 乙醇、桂皮醛、氯己定、聚乙烯吡咯烷酮碘中一种或几种的混合物。