[发明专利]一种恩曲他滨中间体的合成方法

权利要求书

1.结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶缩合、水解制得；

其特征在于所述的氯代反应如下：(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中与结构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在0～50℃发生氯代反应得到氯代物(IV)；所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1：0.35～1.0：1～3；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，采用一锅法合成。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1：0.35～0.5：1～1.5。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯代反应按照如下步骤进行：在反应容器中加入(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)、N，N-二甲基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有机溶剂A溶解的双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加温度在0～10℃，滴加完毕后慢慢升温至30～35℃，保温反应1～6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)的溶液；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂A的用量以(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的质量计为2～20mL/g。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述合成方法为：控制温度为30～80℃之间，将氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有机溶剂B溶解的、预先加入缚酸剂的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中，滴加过程中，保持反应体系微沸，滴完后在40～50℃保温反应2～8小时，所得反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(5-氟’-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。

7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的一锅法合成按照如下步骤进行：在用有机溶剂B溶解的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为2～25℃左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液，滴完后，保温2～4小时，再慢慢升温至40～45℃，反应6～10小时，所得反应液C经后处理得到(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或甲苯，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺或吡啶。

8.如权利要求6或7所述的合成方法，其特征在于所述的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶按照如下方法制备：有机溶剂B中，以甲磺酸为催化剂，5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷加热回流至溶液澄清，稍冷，即得N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶的有机溶剂B的溶液，所述5-氟胞嘧啶和六甲基二硅氮烷的投料物质的量比为1:0.5～2。