[发明专利]一种恩曲他滨中间体的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种恩曲他滨中间体的合成方法，具体涉及(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法。

(二)背景技术

恩曲他滨(化合物I)是近年开发的抗艾滋病药物，是一种新的核苷类逆转录酶抑制剂，是艾滋病病毒HIV和乙型肝炎病毒HBV的高效选择性抑制剂。

有关恩曲他滨合成文献报道很多，主要的路线有：(1)以乙醛酸为原料，与2，5-二噻烷-1，4-二醇反应，然后引入手性辅基、糖苷化、还原而得(Mansour T，et al EP：515157(1992))，(2)L-古洛糖多步反应而得(Jeong L，et al.J Med Chem，36(2)：181—195(1993))；(3)以(S)-(+)-扁桃酸为原料，多步反应而得(Keshava M.，et al.，US：6380388，(2002))；(4)以乙二醇为原料，与丁酰氯反应、氧化成醛，与1，4-二噻烷-2，5-二醇环化后，拆分得到一对2-位手性为R的异构体，与三甲基硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应得一对异构体，水解后成盐酸盐，再用乙醇重结晶分离出β产物，离子树脂脱酸而得(ClearyD.，et al.，WO：00/09494(2000))；(5)以L-薄荷酸乙醛酸酯为手性源，经不对称合成而得((Goodyear，M.et al，WO9529174(1995))；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))

其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)为手性源，经不对称合成而得恩曲他滨的路线是目前最为经济实用，也是现工业生产中最常使用的一条方法，过程如下：

在该方法中，(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(化合物VI)是合成恩曲他滨的关键中间体。(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯经硼氢化钾还原后，便得到具有药用价值的恩曲他滨。

文献报道，(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成包括二条路线：(1)由(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯经氯化亚砜氯代后，与5-氟胞嘧啶的硅醚化物(化合物V)反应而得(Goodyear，M.et al，WO9529174(1995)；孟静芳等，中国医药工业杂志，589-591，36(10)，(2005))。这种方法也是目前大生产中经典方法。(2)(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯先与醋酐成酯，然后，在三氟甲基磺酸三甲硅酯(用量约为5-氟胞嘧啶的三倍)的作用下，与5-氟胞嘧啶的硅醚化物(化合物V)反应而得。相比较而言，路线(2)的收率较高，但由于使用了价格极其昂贵的三氟甲基磺酸三甲硅酯，且用量较大，工业成本比路线(1)高得多。因而路线(1)目前制备(2R，5S)-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的主要方法。

该反应中，由于使用氯化亚砜为氯代试剂，原料毒性大，同时，反应过程中产生大量的二氧化硫废气，对设备腐蚀严重，并产生严重的污染环环境，影响操作工人健康及安全。

双(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，为白色或类白色结晶体，熔点79-81℃，常温下稳定，是一种绿色环保的氯代试剂，常用于光气、三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒物品的替代。由于双(三氯甲基)碳酸酯是一种固体，其运输、贮存和使用都非常安全，计量方便，氯代反应后产生的副产物为二氧化碳，在生产过程中使用，具有操作安全方便、绿色环保等特点。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种替代氯化亚砜合成恩曲他滨关键中间体(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：结构如式(VI)所示的(2R，5S)-5-(5’-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法，是以结构如式(III)所示的(2R，5S)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)5-氟胞嘧啶缩合、水解制得；