[发明专利]替比夫定的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化工技术领域，具体涉及一种替比夫定的制备方法。

背景技术

替比夫定，化学名2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷；1-(2-脱氧-β-L-呋喃 核糖基)-5-甲基尿嘧啶；1-((2S，4R，5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1) -5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮。英文名Telbivudine，商品名索比伏；分子式 C₁₀H₁₄N₂O₅，分子量242.23。其结构式为：

替比夫定目前有以下几种工艺路线：①以L-阿拉伯糖为起始原料，与HBr 的醋酐溶液反应，用锌粉还原得3，4-二-O-乙酰基阿拉伯烯糖；与HCl的甲醇 溶液反应得3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖；在醋酸溶液中与高氯酸反 应得2-脱氧-L-阿拉伯核糖；在甲醇溶液中与对甲苯甲酰氯反应，得2-甲氧基 -3，4-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖；与HCl反应，脱去甲氧基得3，4- 二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-阿拉伯糖苷；在吡啶溶液中用乙酰基保护，并与 HCl反应得到氯代阿拉伯苷，与胸腺嘧啶发生缩合反应，以HgCl₂和CdCO₃为催 化剂，得缩合物；以甲醇作溶剂，甲醇钠脱保护，得到最终产物替比夫定。② 以2-脱氧-L-核糖为起始原料，在甲醇溶剂中，与HCl的甲醇溶液反应，得1- 甲基2-脱氧-L-核糖；与对甲苯甲酰氯反应，羟基保护，与HCl的醋酸溶液反 应得氯代核糖；与胸腺嘧啶发生缩合反应，用氨甲醇皂化脱保护得替比夫定。 ③以1-(β-L-阿拉伯糖基)胸腺嘧啶核苷为起始原料，在吡啶溶剂中与1，3- 二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷反应得环状二硅氧烷核苷；用DMF做溶剂， 与N，N′-硫羰基二咪唑反应，得2′-O-硫羰基咪唑化合物；以ABMP为溶剂， 用三丁基锡氢化物脱硫，用THF做溶剂，四丁基氟化铵脱保护，得产物替比夫 定。④以二环恶唑啉为原料，与2-氯甲基丙烯酸乙酯反应得缩合物；在碳酸钠 水溶液中加入对苯二酚、然后以Pd/Al₂O₃为催化剂用氢气还原成环得2，2′-脱 水-β-L-胸苷；与乙酰溴反应得溴化物，以甲醇作溶剂，Pd/Al₂O₃作催化剂，用 氢气还原得氢化物；氨甲醇皂化得产物替比夫定。

以上4种制备替比夫定的方法中，路线①用阿拉伯糖为起始原料，需十步 以上反应才能最终得到目的物，反应路线长，即使每步收率在90％以上，总收率 也不会超过10％，总收率低，成本高。同时所用溶剂种类多，溶剂用量大，对环 境保护和安全生产不利，经济效益和社会公共效益低。路线②用2-脱氧-L-核糖 为原料，虽然工艺路线有所减少，但原料2-脱氧-L-核糖不易得到，即使生产 2-脱氧-L-核糖，又会使合成路线延长，综合效益更低。路线③和④同样存在合 成路线长，工艺复杂，成本高，安全生产隐患大，综合效益低的缺点。

发明内容

本发明对现有技术存在的上述问题，设计提供一种合成路线短，收率高的 替比夫定的制备方法的技术方案。

所述的替比夫定的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

(1)以2′-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷为起始原料，用无水吡啶为溶剂，在 -5-0℃温度下，与对甲基苯磺酰氯反应，反应完成后，离心分离，烘干，得到3， 5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷；

(2)步骤(1)制得的3，5-二-O-对甲苯磺酰基-β-D-胸腺嘧啶核苷，以 DMF为溶剂，在70-100℃温度下，与苯甲酸钾进行反应，发生转构，脱去对甲 苯磺酰基，反应完成后，蒸发浓缩，得到3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶 核苷；

(3)步骤(2)制得的3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-胸腺嘧啶核苷用氨甲醇 水解制得2′-脱氧-β-L-胸腺嘧啶核苷，即目的物替比夫定；

所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为8-15 小时。

所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为9-14 小时。

所述的替比夫定的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间控制为10-13 小时。