[发明专利]碳青霉烯双环母核的制备及纯化方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯双环母核的制备及纯化的新方法。

(二)背景技术

碳青霉烯双环母核的结构如式(I)所示，是合成亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)的关键中间体，其化学名称为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3，7-二氧代-1-氮杂双环[3，2，0]-2-甲酸对硝基苄酯。该化合物的合成已由专利US4739048、WO2005021560报道，即通过结构如式(II)所示的(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(4-硝基苄氧基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮在醋酸铑或辛酸铑的催化下环化而制得。反应方程式如下：

(II)                      (I)

环化得到的碳青霉烯双环母核在反应溶剂中结晶得到白色至淡黄色的固体。我们通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测发现该固体中铑的含量高达350～400ppm，通过对产品重结晶处理后，产品中铑的含量仍达100～150ppm，并重结晶处理后产品重量损失达10％。铑属于重金属的一种，如不进行纯化处理，直接将该产品进行下一步反应，将会导致最终药物亚胺培南和帕尼培南的重金属含量超标，影响药物的品质。因此，对碳青霉烯双环母核进行纯化处理，尽可能降低产品中残余铑的含量是十分重要的，但至今没有文献和专利报道关于碳青霉烯双环母核中铑的去除方法。

2，4，6-三巯基均三嗪(TMT)是一种重要的重金属离子处理剂，能与许多重金属如：Ni²⁺，Pd²⁺，Cu²⁺，Ag⁺，Zn²⁺，Cd²⁺，Hg²⁺，Pb²⁺，Ti⁺等形成稳定的络合物。TMT对人、动物的毒副作用很低，对环境的影响甚微，目前广泛用于废水、废气、土壤中重金属的处理。TMT在不同的pH条件下显示出不同的形态：

pH<5      pH＝5～8         pH＝8～10      pH≥12.5

当溶液的pH值小于5时，TMT的水溶性极差(小于0.8g/L)，并较难与重金属离子络合。我们发现，在一定的pH条件下，TMT与Ru²⁺显示出较好的络合性，并可用于碳青霉烯双环母核中铑的去除，达到纯化的目的。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种经济、操作简便的碳青霉烯双环母核的制备及纯化方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的碳青霉烯双环母核的制备及纯化方法，所述方法为：式(II)所示的(3S，4R)-3-[(1R)-羟乙基]-4-[3-(4-硝基苄氧基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮杂环丁基-2-酮在反应溶剂中在醋酸铑或辛酸铑的催化下发生环化反应，充分反应后得到反应液，反应液经纯化处理得到式(I)所示的碳青霉烯双环母核，所述纯化处理为：反应液中加入pH值在7～12的质量浓度为3～8％的2，4，6-三巯基均三嗪水溶液，所述的2，4，6-三巯基均三嗪水溶液的加入量与反应液体积之比约为0.5～2:1，充分搅拌后静置分层，分离得到的有机相经后处理得到所述碳青霉烯双环母核产品；所述的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、1，2-二氯乙烷或氯仿；

(I)                 (II)

进一步，所述的2，4，6-三巯基均三嗪水溶液的pH值优选在7.5～8.0。

所述的2，4，6-三巯基均三嗪水溶液的质量浓度优选为5％。

所述的2，4，6-三巯基均三嗪水溶液的加入量与反应液体积之比优选为1:1。所述的反应溶剂最优选为乙酸乙酯。

所述的环化反应催化剂优选为辛酸铑。

所述的后处理可以采用如下方法：有机相经洗涤、干燥、浓缩所得残液中加入异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚、环己烷等弱极性溶剂，最优选为异丙醚，析出固体，过滤、干燥得到所述的碳青霉烯双环母核产品。

本发明所述的环化反应温度一般为40～80℃，反应时间一般在1～4小时，可用高效液相色谱法(HPLC)对反应进行跟踪检测。

所述的催化剂醋酸铑或辛酸铑的用量以铑的摩尔数计为反应物(II)摩尔数的0.5～3％，最优选1％。