[发明专利]合成(z)－2－(α－甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成方法技术领域，特别是合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法。

背景技术

(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵或2-(z)-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵，也称呋喃铵盐，是用于合成头孢呋辛酯的关键中间体。目前用于合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法主要有：

山东化工，34(6)，5～8，2005介绍，利用2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧胺进行肟化反应，然后通入氨气得到产品，反应式如下：

此工艺通过用乙醇作溶剂，控制反应的pH＝5～6、甲氧胺与2-氧代-2-呋喃乙酸的摩尔比为1.2左右、反应温度50℃左右，得到的产品用乙酸乙酯萃取，浓缩、结晶获得57％左右的收率。

河北科技大学学报，25(1)，62～64，2004介绍的反应工艺与山东化工类似，只是反应温度为室温，控制反应pH5～6，用乙醚萃取，收率为56％左右。

上述两种呋喃铵盐的制备工艺中都要用到大量的乙醇作为反应溶剂，致使操作环境不友好，收率也不是很理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足，提供一种合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，该方法避免使用乙醇作为反应溶剂，改善了操作环境，提高了收率。

本发明通过控制肟化反应工艺解决上述技术问题，所采用的技术方案为：

合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于包括以下步骤：

①以水为溶剂，在反应容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸，并用无机酸调pH至3～4，在15～25℃下，加入质量分数为5％～30％的甲氧胺水溶液，甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩尔比为1.1～1.5∶1；总用水量为2-氧代-2-呋喃基乙酸的重量的5～10倍；

②在20～25℃下保温反应2～4h，反应过程中用无机碱及无机酸控制pH3～4；

③在温度为1～20℃将反应液用无机酸调pH0.2～1，然后用有机溶剂萃取，合并有机层；

④在0～10℃下将氨气或液氨通入有机层，保证均匀通入时间3～5h，直到pH6～7，再保温0.5～1h，得产物。

本发明所述通入氨气或液氨反应后所得产物经过滤、离心得粗品，将粗品加入精制溶剂中，加粗品重量5％～10％的活性炭脱色，升温回流1～2h，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。

本发明所述无机酸优选为盐酸、硫酸、磷酸等，进一步优选为盐酸。

本发明所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钙等碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钙等碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，进一步优选为氢氧化钠固体或其水溶液。

本发明萃取用溶剂优选为低级卤代烃、醚、酯，进一步优选为氯仿、二氯甲烷、乙醚。

本发明精制溶剂优选为低级醇，进一步优选为甲醇、乙醇。

本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤①中pH值优选为3.5～4，过低过高收率都下降。温度优选为20～25℃，过低反应不好，过高反式异构体增加，都导致收率下降；甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸投料摩尔比优选为1.2～1.3∶1，过低肟化反应不完全，过高效果不明显；总用水量优选为2-氧代-2-呋喃基乙酸的7-10倍，过少浓度太高易产生副反应使收率下降，过多效果不明显，增加污水量。

本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤②pH值优选为3.5～4，过低过高收率都下降。

本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤③中pH优选为0.2～0.5，pH过低效果增加有限，但大大增加酸的消耗，过高则萃取效果不好；调pH时温度优选为15～20℃，温度过高或过低会导致副反应的产生，使收率下降。

本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤④中通入氨气或液氨温度优选为0～5℃，时间4～5h，温度过高易导致产率下降，过低效果增加不多，能耗增加；反应时间短结晶差，产品纯度低，反应时间长影响生产能力；通入氨气或液氨结束后的pH优选为6.5～7，过低成盐不完全收率低，过高易引起副反应，也使收率下降；通氨结束后保温一段时间使结晶变好。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1.本发明使用水来替代乙醇作为反应溶剂，改善了操作环境，减少环境污染，降低了成本，且减少操作环节；