[发明专利]抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

权利要求书

1.一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法，其 特征在于它的步骤如下：

1)将0.1mol 4-硝基苯甲酸酯和0.1～0.15mol NaCN在干燥的50～ 500mlDMSO中加热至80～150℃搅拌1～3小时，反应液冷却，加入0.05～0.2mol 碳酸钾和0.1～0.4mol烷基溴，在60～150℃反应3～10小时，反应液倒入水中， 用有机溶媒提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯甲 酸酯；

2)0.01mol 4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯、5～15ml乙醇、6～20ml 1～8％氢 氧化钠的水溶液，加热至40～80℃进行水解反应1～5小时，用0.5～3N盐酸溶 液中和，加入10～30ml有机溶媒提取，减压浓缩，加入1～8ml的无水乙醚，2～ 10ml的SOCl₂，在CaCl₂保护装置下，室温搅拌1～6小时，加入0.05～1.00ml 的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，加热至40℃，反应2～10小时，减压浓缩， 在5～15ml二氯甲烷溶液中滴入5～15ml浓氨水，反应25～50分钟，有机溶媒提 取，减压浓缩，得到固体4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺；

3)0.27mol五硫化二磷和300～900ml苯甲醚加热回流，在130～160℃温度下 反应5～9h，用10～40％NaOH水溶液吸收产生的硫化氢，冷至室温，将晶体过滤 用有机溶媒洗涤，在室温真空干燥得到硫化试剂，在通入干燥的氮气流下，将 0.1mol硫化试剂加入到0.2mol4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺的300～800mL无水 四氢呋喃的溶液中，30～80℃下反应2～8小时后，减压除去溶剂，用有机溶媒提取， 水洗1～5次，干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺

4)加入30mmol 4-烷氧基-3-甲腈基苯硫代甲酰胺和30～40mmol 4-取代基-2- 卤代乙酰乙酸酯在20～120ml二甲基亚砜中加热至70～150℃搅拌1～5小时后 冷却，冷却，反应液用盐水洗涤，用有机溶媒提取1～5次，合并有机相，干燥， 浓缩，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯；

5)加入0.01mol 2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸酯和5～ 50ml乙醇、5～20ml氢氧化钠的2～8％的水溶液，加热升温至25～100℃水解反 应1～30小时，用0.5～2.0N盐酸中和，过滤，得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基) -4-取代基-5-噻唑甲酸；

6)加入0.01mol 2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5-噻唑甲酸和5～50ml 乙醇，在冰浴下滴加入0.01～0.50mol碱金属醇的2～20ml乙醇溶液，搅拌，加入 20～80ml有机溶媒析出固体，过滤得到2-(3-氰基-4-烷氧基苯基)-4-取代基-5- 噻唑甲酸碱金属盐。

2.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍 生物的制备方法，其特征在于所述的烷基溴为甲基溴、乙基溴、丙基溴、异丙 基溴、异丁基溴、环丙烷甲基溴、环丁烷甲基溴、异戊基溴、环戊烷甲基溴、 环己烷甲基溴或芳环甲基溴。

3.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍 生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶媒为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丁醇、环己烷或正己烷。

4.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍 生物的制备方法，其特征在于所述的4-取代基-2-卤代乙酰乙酸酯为：4，4， 4-三氟-2-氯乙酰乙酸甲酯、4，4，4-三氟-2-氯乙酰乙酸乙酯、2-氯乙酰乙酸甲酯 或2-氯乙酰乙酸乙酯。

5.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍 生物的制备方法，其特征在于所述的碱金属醇为：甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、 乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。

6.根据权利要求1所述的一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍 生物的制备方法，其特征在于所述的抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑 衍生物，其特征在于结构通式为：

其中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲 基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，当R2为三氟甲基时，R3为 -COOH，-COONa，-COOK，-COOLi，-COOCH₃或-COOC₂H₅，当R2为甲基时，R3为 -COONa，-COOK，-COOLi。