[发明专利]抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方 法和用途。

背景技术

根据WO 9209279报道，作为2-芳基噻唑化合物之一的2-(3-氰基-4-异丁氧 基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸是一种新的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择仰制剂，可 以减少尿酸生成。该化合物对绝大多数酸患有痛风和高尿酸血症的病人有效， 能够使血尿酸水平下降并稳定在6.0mg/dl以下，减少急性痛风发作。

WO9209279公开了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的化 学制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗的作用。

此外在1994至1998年间发表的JP06293746；JP06329647；JP06345724； JP09188670；JP10045733；JP10139770均对制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基) -4-甲基-5-噻唑甲酸提出了新方法，分别如反应式1至5所示：

反应式1.JP06293746报道的合成方法

反应式2.JP06329647和JP09188670报道的合成方法

反应式3.WO 9209279和JP 06345724报道的合成方法

反应式4.JP10045733报道的合成方法

反应式5.JP10139770报道的合成方法

以上公开的这些化学制备方法由于原料昂贵，反应步骤多，操作条件苛刻，难 以在工业化生产中得以实现的，此外据报道几乎每步反应均需过柱提纯，导致 成本高昂。

CN 1642546认为(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸)有多种 晶型，在制剂制备过程中，即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型(WO 9965885)也无法得到药物溶出曲线无偏差，具有良好溶出性能的固体药物组合 物。CN1642546提供了稳定且溶出曲线偏差小的非布索坦的固体制剂。

CN101152142通过将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与聚 乙二醇混合溶解后喷雾干燥，也减小了其固体制剂的体外溶出度偏差。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种抑制黄嘌呤氧化酶活性 的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途。

抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的结构通式为：

其中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙烷甲基、环丁烷甲 基、异戊基、环戊烷甲基、环己烷甲基或芳环甲基，R2为甲基或三氟甲基，R3 为甲酸、甲酸钠、甲酸鉀、甲酸锂、甲酸甲酯、甲酸乙酯。

抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物的制备方法包括如下步 骤：

1)将0.1mol4-硝基苯甲酸酯和0.1～0.15mol NaCN在干燥的50～ 500mlDMSO中加热至80～150℃搅拌1～3小时，反应液冷却，加入0.05～0.2mol 碳酸钾和0.1～0.4mol烷基溴，在60～150℃反应3～10小时，反应液倒入水中， 用有机溶媒提取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4-烷氧基-3-甲腈基苯甲 酸酯；

2)0.01mol4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酸酯、5～15ml乙醇、6～20ml1～8％氢 氧化钠的水溶液，加热至40～80℃进行水解反应1～5小时，用0.5～3N盐酸溶 液中和，加入10～30ml有机溶媒提取，减压浓缩，加入1～8ml的无水乙醚，2～ 10ml的SOCl₂，在CaCl₂保护装置下，室温搅拌1～6小时，加入0.05～1.00ml 的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，加热至40℃，反应2～10小时，减压浓缩， 滴入5～15ml浓氨水的5～15ml二氯甲烷溶液中，反应25～50分钟，有机溶媒提 取，减压浓缩，得到固体4-烷氧基-3-甲腈基苯甲酰胺；