[发明专利]一种利巴韦林缩合物的化学合成方法

说明书

(一)发明领域

本发明涉及一种利巴韦林缩合物的化学合成方法，具体涉及1-(2，3，5- 三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成 方法，该缩合物是制备抗病毒药物利巴韦林的关键中间体。

(二)背景技术

利巴韦林是一种已知的抗病毒药。在制备利巴韦林的步骤中特别重要 的是三氮唑甲(乙)酯与被保护的糖衍生物的缩合反应生成利巴韦林缩合 物1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯。

在本发明作出之前，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4- 三唑-3-羧酸甲(乙)酯有如下文献报道其制备方法。例如：US 3798209， 采用甲硅烷基试剂活化三氮唑，与四乙酰核糖作用，整个反应过程需3天 才能完成。生成的产物为三氮唑1位上和2位上的糖基化产物位置异构体 的1：1的混合物，不能通过重结晶技术分离，只能通过色谱法纯化，使得 该方法失去工业化应用价值。J.Med.Chem.，1972，15(11)，1150-1154.描述 了在双(对硝基苯基)磷酸酯催化下，三氮唑甲酯与四乙酰核糖混合物在 160℃～165℃的高温下反应，高温会引起反应物和产物的降解和焦化，造 成产品的分离和纯化困难。CN1535278A描述了用四氯化锡作催化剂，四乙 酰核糖与三氮唑甲酯在加热条件下生成1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖 基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯。由于金属锡离子易残留在产品中，对最终产 品的质量影响很大。上述技术方案得到的目标产物的收率和纯度结果如下 表所示：

 

收率纯度US 379820977.8％未报道J.Med.Chem.，1972，15(11)，                             1150-1154                         78.0％       未报道CN1535278A80.5％未报道

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简便、产品色泽好、产品 质量优、杂质含量少、生产成本低、反应收率高的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D- 呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成方法。

本发明所述的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3- 羧酸甲(乙)酯的化学合成方法如下：在催化剂作用下，式(II)所示的三氮 唑甲(乙)酯与式(III)所示的四乙酰核糖在30℃～200℃充分反应得到粗品， 所得粗品经重结晶得到相应的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖 基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯。