[发明专利]5－取代－1－(3－羟丙基)－7－氨甲酰基吲哚啉的制备方法

说明书

技术领域

5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法，具体的说是(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法。

背景技术

Silodosin(KMD-3213，KAD-3213)(结构式见Fig 1)，是由日本Kissei和Daiichi公司共同开发的α_1A-肾上腺素受体拮抗剂，临床上用于良性前列腺增生的治疗。本品于2006年在日本首次上市，其合成参见EP600675。(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)(结构式见Fig 2)是合成Silodosin重要中间体。

关于此中间体(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的合成，Kissei公司的专利EP600675报道的合成路线如下：

(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)与3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(III)在二氧六环中缩合得(R)-1-[3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基]-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(IV)，(IV)经四丁基氟化铵(TBAF)脱叔丁基二甲基硅基(TBDMS)得(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)。

缺点：1)从(II)需两步反应合成(I)，收率较低(低于30％)；

2)所用试剂3-(叔丁基二甲基硅氧基)丙基-4-硝基苯磺酸酯(III)难于获得；TBAF价格较贵，成本较高。

发明内容：

本发明目的是针对上述专利不足，提供一种制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法。本发明用(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合得(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)，其合成路线如下：

(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是将(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)直接与3-卤代-1-丙醇缩合，只需一步反应制备(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)，其中(II)的合成参见EP600675。

本发明所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是3-卤代-1-丙醇代表3-氟-1-丙醇、3-氯-1-丙醇、3-溴-1-丙醇和3-碘-1-丙醇；摩尔比为(R)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(II)∶3-卤代-1-丙醇＝1∶1～3。

本发明所述的(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[N-叔丁氧羰基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基]-7-氨甲酰基吲哚啉(I)的制备方法，其特征是所用的反应溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮、C₁～C₅的醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙二醇、乙二醇的醚；反应温度0～150℃。