[发明专利]一种依达拉奉的冻干制剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。本发明涉及到一种稳定的依达拉奉冻干制剂及其制备方法。

背景技术

依达拉奉(edaravone)是由日本三菱制药公司开发并于2001年在全球首家上市的第一个用于治疗脑梗塞的氧自由基清除剂，南京先声东元制药有限公司于2003年12月在国内首家获批生产上市。依达拉奉化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文化学名：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one。化学结构式如下：

药理研究表明，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。目前依达拉奉做为一种新型脑保护剂，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，还用于蛛网膜下腔出血急性期治疗。

目前上市的依达拉奉制剂为水针剂，但由于依达拉奉在溶液状态下易被氧化，特别是在生产过程中为确保无菌要求，需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程质量控制变得艰难。考虑到冻干制剂能使产品在制备过程中避免高温，并且产品最终为固态形式，有利于产品的长期贮存等优点，因而将易氧化，且高温和溶液状态下不太稳定的依达拉奉制备成固体冻干制剂具有明显的意义。

然而，由于依达拉奉不稳定且难溶于水，如何使组方溶解且被冻干，如何使冻干物 稳定且临床能顺利使用均是需要面对的技术难题。虽然提高其pH值能在一定程度上提高依达拉奉溶解度，但却大大加剧了其不稳定性，因而选择合适的产品组方，合适的制备工艺和使用方法，均有待于研究。

目前，有关依达拉奉冻干制剂的描述见于中国专利CN1241565C、CN1440749A和CN100358520C。第一份专利是关于依达拉奉和碱性物质的组合物，是利用处方中加入碱性物质，提高溶液的pH值，使得依达拉奉在水中溶解度提高，然后用水为冻干溶媒进行冻干，但碱性介质的加入将大大加剧依达拉奉的不稳定，且其对溶解度的提高能否达到实际使用的要求还难于确定。后两份专利是将依达拉奉溶解在水或乙醇/水中进行冻干，由于依达拉奉难溶于水，配制成水溶液的实际药物浓度低；而乙醇凝固点为零下144度，普通的冻干机很难将升华干燥时抽出的乙醇气体冻结捕获，导致实际生产困难。

发明内容

本发明的目的是克服上述制剂的不足之处，提供一种质量稳定的依达拉奉冻干制剂及其制备方法和使用方法，保证产品组方稳定，实际生产可行，临床能够顺利使用。

本发明的依达拉奉冻干制剂，其主要特征是由依达拉奉和冻干稳定剂组成的，基于依达拉奉和冻干稳定剂的总量，内含依达拉奉的重量百分比为0.5％-45％，优选3％-6％，更优选3.5％-4.8％。

本发明所使用的冻干稳定剂为下列成分的一种或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、右旋糖酐、聚维酮、氯化钠、明胶、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸。

本发明所述的稳定的依达拉奉冻干制剂的制备方法，其主要特征是将依达拉奉和冻干稳定剂溶解于叔丁醇/水的混合溶剂系统中，得到含药溶液，按冷冻干燥方法冻干，得到依达拉奉冻干制剂。

由于依达拉奉难溶于水，需要添加有机溶剂以提高冻干前含药溶液的浓度，在众多的有机溶剂中，叔丁醇被认为是最适合的冻干溶剂：①凝固点高，纯叔丁醇在室温下(25℃)就可以冻结，与水混合后在零下几度就可以冻结。②蒸汽压高，有利于升华，因此能提高升华速率，缩短冻干时间。③与水可以任意比例混合，增加难溶性药物在水中的溶解度，同时对一些在水溶液中不稳定的药物，加入适量叔丁醇可抑制药物的分解，增强药物的稳定性。④作为药用辅料，毒性很低，并且大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低，可以安全地用于制剂生产。

我们通过大量实验表明，采用叔丁醇/水作为依达拉奉的冻干溶剂系统，可大大提高依达拉奉在水中的溶解度，并且依达拉奉在叔丁醇/水混合溶剂系统中的稳定性更好，室温放置24小时含量及有关物质未见变化，叔丁醇在冻干制品中的残留量小。冻干时形成针状结晶，更有利于挥发，缩短干燥时间，并且冻干制品更疏松，复溶性好，适合生产应用，质量稳定。