[发明专利]制备D－3－乙酰硫基－2－甲基丙酰－L－脯氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的方法。

背景技术

D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，它是制备卡托普利的中间体其结构式如下：

卡托普利又称巯甲丙脯酸，其化学名称为(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸，其结构式如下：

卡托普利主要用于治疗各种原发性高血压，具有起效迅速、降压平稳、远期疗效突出等优点，同时对心力衰竭和糖尿病、肾病也有良好的治疗效果。作为制备卡托普利中间体的D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，它的纯度直接关系着卡托普利的质量。目前制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的方法，主要是以3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸为原料，先制得3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸。制得的3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸是D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)和L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸两种非对映异构体的混合物。要想获得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)就必须对3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸进行拆分。美国专利US4046889是采用二环己胺作为拆分剂，将制得的3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，与二环己基胺成盐，分离后得到D构型的二环己基胺盐，再用硫酸氢钾游离，得到D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)。这种拆分方法步骤多，生产成本高；中国专利ZL89108856(CN1021044C)是利用D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)和L-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸两种非对映异构体在水中溶解度的差异进行拆分的。但是，用此方法所得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(I)的收率较低且纯度还不高，因此，用它水解制备的卡托普利的纯度也受到影响。

发明内容

本发明的目的是：提供一种纯度和收率都得到提高的制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的方法，其特点是将3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水溶液，调整pH为0.01～3.0，析出油层，用乙酸乙酯萃取分离油层后的水层，使3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸转移到乙酸乙酯层中，然后合并油层和乙酸乙酯层，降温结晶，分离所得结晶即为D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，其结构式如下：

所述3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对映异构体的混合物。

上述制备方法中，所述3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水溶液，是3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸在水或含水溶剂中反应的产物。

上述制备D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸方法的具体操作步骤如下：

①用3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸为原料，以碱为缩合剂，调节并控制pH为7～12，反应物温度为-5℃～+20℃，在水中反应0.5～3小时后，即制得3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水溶液，其3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸为3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的D型和L型两种非对映异构体的混合物；

②将步骤①制得的3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水溶液，调整pH值为0.01～3.0，析出含3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸D型和L型两种非对映异构体的油层，分离析出的油层并保留；

③将步骤②分离油层后的水层用乙酸乙酯萃取，使3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸转移到乙酸乙酯层中，保留所得酯层；

④将步骤③保留的酯层与步骤②保留的油层合并；

⑤搅拌下降温于0℃至-20℃结晶3～6h后，再在0℃至-20℃静置至少3h；

⑥过滤分离，洗涤并干燥结晶，即得到本发明的D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸。