[发明专利]被巯基氧代杂环取代的培南衍生物

说明书

1、技术领域

本发明涉及被巯基氧代杂环取代的培南衍生物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一个上市的是亚胺培南，对革兰氏阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾肽酶抑制剂-西司他丁合用。

进一步研究发现，引入1β-甲基可增强碳青霉烯的化学稳定性和对DHP-I的稳定性，第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类是美罗培南。

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类化合物在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已经不能满足临床需要。

目前，尽管万古霉素已经广泛应用于由MRSA引起的传染性疾病，但是其副作用比较大，并且随着其使用将会进一步增加糖肽类耐药性细菌。在这种情况下，急需开发具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的，具有优异的抗MRSA活性的新广谱抗菌药。

3、发明内容

本发明人经过大量的研究和实践，合成了新的培南衍生物，对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌以及耐药菌包括MRSA具有很好的抗菌活性，对β-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳定性，并且具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或者羧基保护基；

R²表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级烷氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，低级烷基酰氨基，或者被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基；

R³表示氢原子或者低级烷基；

X表示CH₂或者O；

Y表示N或者C-R⁴，

其中，R⁴表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，或者杂环基。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或者羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级烷氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲基氨基甲酰基，甲基氨基磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，三氟甲基或者低级烷基；

R³表示氢原子，甲基或者乙基；

X表示CH₂或者O；

Y表示N或者C-R⁴，

其中，R⁴表示氢原子，卤素原子，低级烷基或者吗啉基。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或者羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²表示氢原子，氟原子，氯原子或者低级烷基；

R³表示氢原子或者甲基；

X表示CH₂或者O；

Y表示N或者C-R⁴；

其中，R⁴表示氢原子或者吗啉基。

上文所述的低级烷基为C_1-6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

上文所述的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。