[发明专利]新的培南化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新的培南化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一个上市的是亚胺培南，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾肽酶抑制剂-西司他丁合用。

进一步研究发现，引入1β-甲基，可增强碳青霉烯的化学稳定性和对DHP-I的稳定性，第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类是美罗培南。

PZ-601是由日本住友制药株式会社开发的碳青霉烯类抗生素，具有巯基噻唑结构，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)具有抗菌活性，对卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌也有抗菌活性，其结构式如下：

具有上面结构的化合物PZ-601，抗菌谱和抗菌活性与前期的抗生素相比得到了很大提高，由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，本发明人在此结构上面进行修饰，得到了抗菌谱更广，抗菌活性更强，稳定性更高的一类培南化合物。

3、发明内容

本发明人经过大量的研究和实践，合成了新的碳青霉烯类衍生物，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌具有很好的抗菌活性，对β-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳定性，并且具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物：

其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基；

R²表示氢原子或C_1-6烷基；

R³表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷氧基，未被取代或被氨基、羟基、卤素原子、羧基、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基取代的C_1-6烷基；

R⁴表示氢原子，氰基，氨基，羟基，羧基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，未被取代或被卤素原子、羧基取代的C_1-6烷基，-C(R⁶)＝NR⁷，R⁶、R⁷独立的表示氢原子、氨基、C_1-6烷基或者R⁶和R⁷可以相互结合并与它们连接的氮原和碳原子一起构成5-7元的杂环；

X表示CH₂、NH、O或者S；

Y表示CH或者N；

n表示0、1或者2。

优选化合物为

其中：R¹代表羧基，-COOR⁵或易水解的酯，所述的R⁵代表羧基保护基，

所述的羧基保护基选自甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R²表示氢原子或C_1-4烷基