[发明专利]温郁金提取物静脉乳剂及其制备方法和用途

说明书

本发明专利申请是申请号“02117218.8”，申请日“2002年4月17日”，名称“温郁金提取物注射剂及其制备方法和用途”专利申请的分案申请

技术领域

本发明涉及温郁金提取物的新注射剂型，更具体地说涉及静脉乳剂型。本发明还涉及该剂型的制备方法和用途。

现有技术

近年来，在抗癌天然药物研究领域中的许多研究人员都致力于研究紫杉醇、榄香烯各种异构体、姜黄提取物、温郁金提取物等的抗癌活性和这些药物的各种制剂形式。

榄香烯是存在于某些植物中的一种倍半萜类化合物，拉丁名为Elemenum，英文名为Elemene，化学名是1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环己烷，分子式C₁₅H₂₄。榄香烯有多种异构体，这些异构体中β-榄香烯，δ-榄香烯，γ-榄香烯已被证实有抗癌活性。榄香烯是可以从植物温郁金(Curcuma Wenyujin Y.H.Chen et C.ling)的根茎(俗称温莪术)的挥发油中提取的化合物，或是从植物香茅(Cymbopoqoncitratus(DC.)Stapt)的油中提取的化合物，例如从香茅油中除掉柠檬醛、香茅醇之后余下的混合油状物，提取的化合物实际上是包含β-榄香烯的榄香烯异构体混合物。

上述植物温郁金与另外两种可作为天然药物使用的植物莪术和姜黄同属于姜科植物类群，产于中国的广东、四川、福建、广西、浙江等省。包含榄香烯的植物有温郁金、香茅、水菖蒲、土木香、人参 等50多种，其中香茅是在中国分布广、资源充足的植物。目前，榄香烯类化合物主要从温郁金油和香茅油中提取。

有许多文献涉及直接采用天然药物制备防治癌症的草药制剂，例如中国专利公开CN1216256A公开了治疗肝癌的草药制剂，它包括含有白花蛇舌草、姜黄，虎杖和山豆根的提取物作为主要天然药物的可注射组合物(A)和含有白花蛇舌草、重楼、虎杖、山豆根、龙胆草、大黄、连翘、赤芍、姜黄和石菖蒲的提取物作为主要天然药物的口服组合物(B)。

在中国专利公开CN1302559中公开了姜黄素制剂，它是通过制备在水可混合的有机溶剂中或水和水可混合的有机溶剂的混合物中的姜黄素分子分散体，然后向该溶液添加保护胶体水溶液，姜黄素的疏水相形成毫微分散相。最终的制剂形式主要是水性分散体或干粉，在优选的情况下粒径小于10μm。

在CN1200266A中公开了通过二次分馏从香茅油中提取β-榄香烯的方法。

在中国专利公开CN1247756A中公开了用于治疗恶性肿瘤的姜郁注射液，其中姜黄与郁金的重量比为50-60∶50-40，该注射液是一种简单的混合物。

中国专利公开CN1076613A涉及榄香烯乳注射液及其制备方法，该注射液是一种乳状液，平均粒径一般不超过15微米，特别不超过2微米。

中国专利公开CN1244389A涉及榄香烯注射液及其制备方法，该 注射液是一种简单混合物，不是脂质体。

中国专利公开CN1110134A涉及脂质体制备工艺及制剂，其中特别描述了榄香烯脂质体注射液制备方法和由该方法获得的榄香烯脂质体注射液，榄香烯的包封率达85％以上，但没有给出有关脂质体的平均粒径的数据。从制备方法可以判断该脂质体具有较大的平均粒径。

中国专利公开CN1221607A涉及利用CO₂的临界或超临界方法来制备脂溶性药物脂质体的工艺和所制备的榄香烯脂质体注射液，虽然榄香烯的脂质体的包封率很高，但脂质体的平均粒径同样太大。

以上这些文献所公开的制剂在贮存稳定性和抗癌活性上都存在着不足。

另外，在一些专利文献中还公开了榄香烯的各种衍生物和榄香烯金属络合物。例如，在CN11531158A中公开了一种榄香烯金属络合物和它作为抗癌药物的使用。CN1153167A涉及榄香烯含氮衍生物及其作为抗癌药物的用途。CN1153168A涉及榄香烯羟基类衍生物及其作为抗癌药物的用途。

发明内容

本发明的目的是提供温郁金提取物静脉乳剂。

本发明的另一个目的是提供温郁金提取物静脉乳剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供温郁金提取物静脉乳剂用于制备治疗癌症或缺血性中风的药物注射剂的用途，这些注射剂型用于缓解肿瘤疼痛的用途，以及用于抑制和/或治疗肿瘤的用途。