[发明专利]缓释的口服给药组合物

说明书

本申请是申请号为00137356.0母案的分案申请。该母案的申请日为2000年12月20日；发明名称为″缓释的口服给药组合物″。

技术领域

本发明涉及一种双层缓释口服给药组合物，在一层中含有鼻减充血剂如假麻黄碱和在第二层中含有非镇静抗组胺药去氯雷他定(desloratadine)，并且具有小于约2％的去氯雷他定降解产物。本发明的口服给药组合物用于治疗表现出与变应性和/或炎症性病症(例如普通感冒)相关的征兆和症状、以及与皮肤或呼吸道的变应性和/或炎症性病症(例如皮炎、变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、变应性鼻炎和鼻充血)相关的征兆和症状的病人。

背景技术

去氯雷他定，也称为去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作为一种用于抗变应性试剂的非镇静抗组胺药，在美国专利US 4 659 716中做了描述。美国专利US 5 595 997公开了使用去氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组合物。

美国专利US 4 990 535和5 100 675公开了一种一天给药两次的缓释包衣片，其中该片剂包衣含有去乙酯基氯雷他定和一种亲水聚合物以及聚乙二醇，而该片剂的芯含有扑热息痛、假麻黄碱或其盐、可膨胀亲水性聚合物和可药用赋形剂。

美国专利US 5 314 697公开了一种缓释片剂，包括含有硫酸假麻黄碱的基质芯和含有氯雷他定的包衣。

现有技术没有公开过本发明的每天给药二次的非膜包衣的口服给药组合物。

需要成功的开发一种一天两次的去氯雷他定-假麻黄碱制剂，但要求1)假麻黄碱成分的释放速率分布为约12小时，同时保持去氯雷他定的安全性和有效性，和2)由于去氯雷他定与在假麻黄碱层中与去氯雷他定不相容的赋形剂之间相互反应形成的杂质最少。

获得一种基本上没有去氯雷他定杂质和其它多晶型物的稳定的、缓释的去氯雷他定-假麻黄碱产品，当服药是基于一天两次或一天一次来治疗、处理和/或缓解与普通感冒以及皮肤或上和下呼吸道的变应性和/或炎症性病症如季节性、变应性鼻炎和鼻充血相关的征兆和症状时，该产品具有有效性和安全性。这对于增进病人的依从性，是很需要的。

发明内容

我们发现：在现有技术中公开的赋形剂存在下，去氯雷他定会褪色和降解。我们发现：(a)当在去氯雷他定层中避免使用酸性赋形剂时和当去氯雷他定与含有去氯雷他定保护剂量的可药用碱式盐的可药用载体介质结合在一起使用时，或(b)当去氯雷他定保护剂量的可药用抗氧化剂存在于至少一层中而优选至少一种所述抗氧化剂存在于双层药片的每一层中时，这些问题基本上被解决。

因此，本发明提供压制双层固体组合物，含有(1)快速释放的第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶性碱式钙、镁和铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)缓释的第二层，该层含有有效量的假麻黄碱或其盐和可药用缓释剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。

因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组合物，含有(1)一层：快速释放的第一层，含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶性碱式钙、镁、或铝盐，和(2)另一层：缓释的第二层，含有有效量的假麻黄碱或其盐和可药用缓释剂。

当本发明组合物在约25℃和约60％相对湿度长期贮存如约18个月时，该药物组合物含有小于约2.0％的去氯雷他定分解物如N-甲酰基去氯雷他定(见图中式I)。

图

在一个优选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组合物，含有：(a)快速释放的第一层，含有：

成分                             毫克/组合物

微粒化的去氯雷他定                2.5

玉米淀粉                          11.0

磷酸氢钙二水合物                  53.0

微晶纤维素                        30.22

滑石粉                            3.0

FD&C Blue No.2 Aluminiuml色淀     0.28

第一层总重                        约100

和