[发明专利]N－桥连选择性雄激素受体调节剂及其使用方法

说明书

本申请是2003年6月17日提交的，发明名称为“N-桥连选择性雄激 素受体调节剂及其使用方法”的中国专利申请03819545.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及新一类雄激素受体靶向剂(ARTA)，它们显示出雄激素受体 之非甾族配体的促雄性和合成代谢活性。该试剂定义新一亚类化合物，它 们是选择性雄激素受体调节剂(SARM)，用于a)男性避孕；b)治疗多种与 激素有关的病症，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的病症；c)治 疗与女性雄激素减少(ADIF)有关的病症；d)治疗和/或预防急性和/或慢性 肌肉消瘦症；e)预防和/或治疗干眼症；f)口服雄激素替代治疗；和/或g)降 低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退。

背景技术

雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过其内源雄激素 活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为男性激素。雄激素 是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生，或者可以在实验室中合成的类固醇。 雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量、 前列腺生长、精子发生以及男性毛发分布的发育和维持(Matsumoto， Endocnnol.Met.Clin.N.Am.23：857-75(1994))。内源类固醇雄激素包括睾 酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是由睾丸分泌的主要类固醇，并且是在男性血 浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮被酶5α-还原酶转化 成DHT。因此认为，对于大多数雄激素作用而言，DHT起着胞内介质的作 用(Zhou等人，Molec.Endocrinol.9：208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括 睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、isocarporate、 庚酸酯和癸酸酯，及其它合成雄激素，如7-甲基去甲睾酮(“MENT”)及其乙 酸酯(Sundaram等人，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)：The Optimal Androgen For Male Contraception，”Ann.Med，25：199-205(1993) (“Sundaram”))。由于在男性性发育与功能中涉及AR，所以AR很可能是实 现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的靶。

世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面 开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印、 宗教牵连，而最确定的是重大的健康影响。当主题集中在男性避孕时，这 些情形只会更为加剧。尽管有适宜的避孕器具，但历史上，社会还是期望 妇女担负起避孕决定和其后果的责任。虽然出于对性传播疾病的考虑使得 男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承 受避孕选择的压力。妇女有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂 时化学器具如杀精子剂。妇女还具有受她们支配的更持久的选择，如包括 IUD和子宫帽在内的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持 久的化学治疗。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精 管切除术。可是，由于减少性敏感度、中断性自发性以及因破裂或误用而 引起妊娠的明显可能性，所以许多男子不赞成使用避孕套。输精管切除术 也未得到赞成。如果男子有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需 预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男子对避孕承担更多责任 的可能性。