[发明专利]肽－聚合物的结合物

说明书

交叉引用

本申请主张于2007年7月5日递交的美国临时申请60/948,095的优先权。 该临时申请的内容通过引用引入。

背景技术

细胞生物学和重组蛋白技术的进展导致蛋白治疗的产生。

然而，仍旧存在主要的难题。多数蛋白容易发生蛋白降解，因此具有短的 寿命。其它缺点包括水溶性低以及中和抗体的诱导。

聚合物(例如聚乙二醇(PEG)结合至蛋白阻碍了蛋白水解酶接近蛋白骨 架，导致增强的蛋白稳定性。另外，其也可以提高水溶性并最小化免疫原性。 需要结合聚合物至蛋白的有效方法。

发明内容

本发明基于出乎意料的发现肽的部分可以通过不饱和接头偶联至聚合物 以形成肽-聚合物的结合物，用做蛋白药物。

一方面，本发明的特征在于下述通式的聚合物-肽结合物：

A-G₁-L-G₂-B，

其中，A是聚合物的部分；G₁和G₂每个独立地是键或者联接官能团；L是亚烯基 (alkenylene)或亚炔基(alkynylene)部分；和B是肽部分。

参考上述通式，聚合物-肽结合物可具有一种或多种下述特征：A是具有分 子量2～100kD(优选12～30kD)的聚亚烷基氧化物(polyalkylene oxide)部分， G₁和G₂每个是键，B是干扰素部分或含有1～4个其它氨基酸残基的修饰干扰素， 和L是C₆亚烯基。

术语“聚亚烷基氧化物部分”指衍生自线性、分支或星形聚亚烷基氧化物 的单价基团。聚亚烷基氧化物部分的分子量可以是2～100kD。聚亚烷基氧化 物部分是饱和或不饱和的。聚亚烷基氧化物部分的实例包括但不限于聚乙烯氧 化物、聚乙二醇、聚异丙烯氧化物、聚丁烯氧化物及其共聚物。其它聚合物例 如葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙酰胺或基于碳水化合物的聚合物也可以用来代替聚 亚烷基氧化物部分，只要其不是抗原性的、有毒的或者引发免疫反应。聚亚烷 基氧化物部分是取代的或未取代的。例如，其可以是甲氧基封端的聚乙二醇 (methoxy-capped polyethylene glycol(mPEG))。

术语“肽部分”指来自天然肽或修饰肽的单键基团。天然肽可以是干扰素 -α_2b、干扰素-β、生长激素或抗体。修饰肽可以是例如含有干扰素和在干扰 素-α_2b的N-末端有1～4个其它氨基酸残基的肽。该修饰干扰素的实例是IFN表示干扰素-α_2b部分，其N-末端键合至羰基。

术语“联接官能团”指二价官能团，其一端与聚合物部分连接而另一端与 肽部分连接。实例包括但不限于-O-、-S-、羧酸酯、羰基、碳酸酯、胺、氨基 甲酸盐、尿素、磺酰基、亚磺酰基、氨基、亚氨基、羟基氨基、磷酸盐、或磷 酸酯基团。

术语“亚烯基”指含有2～10个碳原子及一或多个双键的二价直链或分支 的碳氢化合物。亚烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenylenyl)、丙烯和 2-丁烯。术语“亚炔基”指含有2～10个碳原子及一或多个三键的二价直链或 分支的碳氢化合物。亚炔基的实例包括但不限于乙炔、1-丙炔和2-丁炔。

本文提及的亚烯基和亚炔基包括取代和未取代部分。取代基的实例包括 C₁～C₁₀烷基、C₂～C₁₀烯基、C₂～C₁₀炔基、C₃～C₈环烷基、C₅～C₈环烯基、C₁～C₁₀烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，氨基、C₁～C₁₀烷氨基、C₁～C₂₀二 烷氨基、芳氨基、二芳氨基、羟氨基、烷氧基氨基、C₁～C₁₀烷基磺酰胺，芳基 磺酰胺，羟基，卤素，硫基、C₁～C₁₀烷硫基，芳硫基，腈，氮，酰基，酰氧基， 羧基和羧酸酯。