[发明专利]注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂，及制备方法，属医药技术领域。

背景技术

盐酸克林霉素属林可霉素类抗生素。为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍。对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属(包括耐青霉素株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰氏阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰氏阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。本品适用于链球菌属，葡萄球菌属及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等)所致的中、重感染，如吸入性肺炎、脓胸、肺脓肿、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染及败血症等。

目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。由于盐酸克林霉素稳定性较差，尤其对光、热非常敏感，致使这些普通的上市制剂长期贮存过程中发生严重的质量变化，即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大，导致了临床用药的不安全。

发明内容

本发明目的在于提供一种盐酸克林霉素纳米粒制剂，有效地改善了以上剂型存在的缺点，提高了产品稳定性，保证了临床用药的安全性。

本发明采用如下技术方案，一种注射用盐酸克林霉素纳米粒制剂，由下述步骤制得：

(1)、称取300g盐酸克林霉素、80g葡聚糖和80g聚维酮K30，加入注射用水3000ml溶解，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为2.3，搅拌均匀；

(2)、在电磁搅拌下缓慢加入800g氰基丙烯酸甲酯，室温继续搅拌3小时，加入200g硫酸钠，再继续搅拌3小时，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为4.8，搅拌均匀；

(3)、加入葡萄糖400g，搅拌溶解，再按100ml溶液用0.3g针用炭的用量加入针用炭，室温搅拌15分钟，过滤脱碳，再用0.22μm微孔滤膜精滤，得盐酸克林霉素纳米粒混悬液；

(4)、将制备的混悬液冷冻干燥，得盐酸克林霉素纳米粒粉末；

(5)、将纳米粒粉末在100级条件下直接无菌分装为注射用粉针剂；

其中，所述盐酸克林霉素纳米粒粒径为50～120nm，平均粒径为96nm，药物包封率为78.6％，载药率为20.8％。

纳米粒载体具有特异靶向性和能够提高药物的生物利用度等特点，纳米粒药物的载体材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功能有一定影响；而聚氰基丙烯酸烷酯是一种生物降解纳米粒载体材料，安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，尤其适合水溶性药物纳米粒的载体。但对于聚氰基丙烯酸烷酯来讲，不同种类的单体制得的纳米粒的理化特性有差异，在体内的行为也不相同，研究发现，其烷烃链愈长，制得的纳米粒体内降解的速率愈慢。本发明比较理想的是选用单体为氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯的材料作为纳米粒的载体，可以在体内较快的降解，控制盐酸克林霉素在体内的释药速率。

本发明以氰基丙烯酸烷酯为载体的纳米粒制剂，稳定剂优选大分子立体稳定剂聚维酮K30或K15、右旋糖酐40或70、环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、poloxamer类中的一种或几种，使其吸附于粒子表面。特别是选用β-环糊精和poloxamer188作为稳定剂，poloxamer188溶于水中形成的阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒的Zeta电位提高，可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径；β-环糊精可以使载药量提高，解离后空间位阻大，可使聚合反应速率减慢，防止纳米粒粘连继续聚合，保持较小粒径。

本发明以氰基丙烯酸烷酯作为药物载体安全无毒、可生物降解、生物相容性好，反应过程快速简便，成本低，粒径可控制纳米级，不存在有机溶剂残留的问题，与稳定剂、硫酸钠共同作用，不但提高了盐酸克林霉素纳米粒制剂稳定性，而且毒性低，提高了临床用药的安全度。