[发明专利]一种普罗布考固体分散体

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普罗布考固体分散体的制备以及与之相关的各种剂型。

背景技术

普罗布考的国内外上市剂型仅有片剂，因其为脂溶性药物，在胃、肠液中的溶解度小，故其片剂仅有5~10％的普罗布考被人体吸收利用，用药量较大(日服1g)，造成原料药浪费，使消费者经济负担加重。增加本品在胃、肠液中溶解度的方法有化学手段和制剂手段。化学手段可将普罗布考的化学结构改造成为水溶性大的结构，但非本研究内容；制剂手段中见于实验室研究文献的有普罗布考的油溶液：WO92/10996，特開平8-92088，WO 93/21909，USP 6096338；微囊剂：Pharmaceutical Research，1993；10(8)：1115~1122；包合物：CN1335127；固体分散体：International Journal of Pharmaceutics，2001；222：139~151，CN 1559385，中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486，Pharmaceutical Research，2006；23(11)：2566~2574等。文献分析及我们的实验证明，油溶液、微囊、包合物、固体分散体的滴丸和液体制剂分别有不稳定、含主药量小、溶出小等缺点，我们研究了普罗布考固体分散体的片剂。

固体分散体易吸潮解体而不稳定，至今无较好的解决办法，本发明即旨在寻求该问题的解决办法。中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486制备的普罗布考与聚乙烯吡咯烷酮K₃₀(PVP K₃₀)固体分散体放置半年溶出度至85％，该普罗布考分散体与普罗布考的兔相对生物利用度为558％。CN 1559385制备的普罗布考、PVPK₃₀、吐温80固体分散体片与普罗布考普通片的Beagle犬相对生物利用度为340％(该专利所示其相对生物利用度为898.3％有误，这从该专利提供的AUC数据可算出)。药物相对生物利用度研究用犬较用兔做更好，因为犬体内情况更接近人体，故犬相对生物利用度340％较兔558％更可信。虽然CN 1559385未提供其稳定性数据，但其固体分散体的稳定性应大于中国医药工业杂志，2005；36(8)：483~486的固体分散体稳定性，因其处方内增加了吐温80作为增溶剂。固体分散体之所以易吸潮解体，是因其吸潮后易析出脂溶性药物结晶而降低水溶性，吐温80增加了固体分散体的水溶性，也就可抑制晶体生成而增加其稳定性。

发明内容

固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等。上述文献及我们对普罗布考固体分散体的滴丸剂和液体制剂的研究提示，PVP作为普罗布考固体分散体的主要载体可行，而PVP熔点高，不宜采用熔融法；虽可采用溶剂-熔融法，但该法较之溶剂法有操作复杂成本高的缺点，故选溶剂法作为本品制备方法。

本发明的思路是，阴离子表面活性剂与聚乙烯醇类混合使用可协同增溶，故选十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯40单硬脂酸酯(S40)作混合增溶剂。以溶出度作为检测指标，通过正交试验选出各料的优化处方，X-射线衍射试验证明已形成固体分散体，通过折纸法优选出微粉硅胶和硬脂酸镁用量，压片，包衣。已完成的稳定性试验证明本片在密封包装里放置20个月是稳定的，犬试验证明其片剂相对生物利用度为普罗布考普通片的580％。本发明制备方法的成熟，药品稳定性的提高，动物生物利用度的明显增加，生产成本的降低均使其具备可行性及适用性。

具体而言，本发明的目的在于为了提高普罗布考的生物利用度而提供一种普罗布考固体分散体，其分散体的处方为：普罗布考占总投料量的5％-20％；聚乙烯吡咯烷酮K₃₀(PVP K₃₀)占56％-88.5％；吐温80占3％-15％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。

上述普罗布考固体分散体，其处方为：普罗布考占总投料量的5％-15％；聚乙烯吡咯烷酮K₃₀(PVP K₃₀)占59％-80％；吐温80占3％-12％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。

上述普罗布考固体分散体，其处方为：普罗布考占总投料量的5％-10％；聚乙烯吡咯烷酮K₃₀(PVP K₃₀)占62％-70％；吐温80占3％-8％；十二烷基硫酸钠占0.5％-1％。