[发明专利]甲氧苄啶的制备方法及中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的制备方法，具体是甲氧苄啶(TMP)的制备方法。 

背景技术

甲氧苄啶(TMP)，化学名为5-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺，是一种广谱的高效低毒的抗菌药和杀菌剂。几十年来作为杀菌剂和杀菌增效剂在医药行业得到极其广泛的应用。它不仅与磺胺类药物联合应用有优良的协同增效作用，而且对多种生物抗生素和合成抗生素也有良好增效作用，因而在临床医疗和兽医畜牧业都得到广泛的应用，成为我国医药行业的支柱产品之一。 

目前TMP的工业化生产厂家大都采用甲氧基丙腈与3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)缩合生成甲醚物，甲醚物再与胍类化合物(如盐酸胍、硝酸胍等)环合生成TMP，该工艺路线收率低，而且环合生成大量焦油，后处理工序繁琐，给环保造成巨大压力，该路线收率低主要是由于生成的甲醚物中同时存在2-甲氧甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(I)和2-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-甲氧基丙烯腈(II)两种同分异构体，且两种异构体比例为I∶II＝3∶7，通过文献报道机理分析只有II才能与胍盐反应形成TMP。 

目前研究致力于提高异构体I向异构体II的转化率，研究表明，在合成TMP的环合工艺中用乙醇代替部分甲醇作为溶剂、进行多次回流且提高回流温度，可有效促进异构体I向II的转化，最终提高TMP的收率，但环合步骤的收率最高也未超过77％(精细化工，17(3)，2000年3月，135-136页)。另有研究报道，使用丙烯腈替换甲氧基丙烯腈与3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)缩合，其缩合步骤以及随后的环合步骤的收率并没有明显提高(中国科学技术大学学报，31(2)2001年4月，229-234页)。对于TMP合成的研究思路局限于使用异构体II。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种全新的制备TMP的中间体以及TMP的制备方法，分两步反应：先以TMB和苯胺基丙腈为原料进行缩合反应，在碱催化下，选择一系列惰性溶剂，回流分水，使缩合产物异构体比例大大增加(两种异构体比例为c∶d＝97∶3，避免了采用溶剂重结晶)，从而提高反应收率；缩合产物再与胍类化合物发生环合反应，采用“一锅煮”方法，避免多次加料，操作方便，收率高成本低，更易于工业化控制。采用该路线生产的缩合物，其异构体少，环合工段生成TMP的收率高，副产物少，没有焦油生成，后处理工序简单。 

本发明的合成路线如下： 

本发明是通过以下技术方案实现的，包括以下两步反应： 

(1)3，4，5-三甲氧基苯甲醛(TMB)与苯胺基丙腈发生缩合反应，通过改进缩合反应条件，加入惰性溶剂，回流，反应带水至分水器中无水珠生成时，停止反应，减压蒸馏惰性溶剂，加水，搅拌降温，抽滤，干燥，得缩合物，产品收率得以大大提高，且化合物c和化合物d的比例增大至97∶3，大大提高了缩合物产品质量。 

(2)缩合物和胍类化合物溶于乙醇中，加热回流，环合反应完成后蒸出部分溶剂，加水，搅拌降温，抽滤，干燥得5-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基]-2，4-嘧啶二胺(TMP)。环合反应收率达到96％。 

上述步骤(1)中的缩合反应条件为回流反应的同时采用分水器带水，使异构体d比例大大降低，提高反应物的转化率。 

上述步骤(1)中的惰性溶剂的特征是：与水不相溶、密度比水小、能与水共沸且能分离的稳定介质，可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、石油醚等烃中的一种，优选为苯、甲苯和二甲苯，更优选为甲苯。 

上述步骤(2)中，加热回流时间为1-2小时。 

具体实施方式

实施例1 

在1000mL四口烧瓶中(配有回流分水器)，加入TMB49g(0.25mol)，苯胺基丙腈42.5g(0.29mol)，二甲亚砜150mL，甲醇钠15g，甲苯100mL，升温至110℃，回流反应带水至分水器中无水珠生成时，停止反应，减压蒸馏甲苯，然后加入400mL水，搅拌降温至5-10℃，抽滤，烘干后得产品78.5g(收率97％)。mp：132.5-132.5℃。