[发明专利]高纯度头孢唑肟钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法、制备头孢唑肟或其盐的粉针剂的方法，和按照该方法制备得到的高纯度头孢唑肟或其盐和相应的粉针剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑肟，英文名为：Ceftizoxime，分子式为：C₁₃H₁₃N₅O₅S₂，化学名称为：7-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，属于第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。本品对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

注射用头孢唑肟为其钠盐(头孢唑肟钠)的粉针剂已广泛应用于临床，是目前应用最广泛的抗生素药物，其制剂都是由头孢唑肟钠原料无菌分装制得。大多数头孢唑肟钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差，副作用较大等问题。因而，严重影响了头孢唑肟或其盐的应用。

本申请人经过长期认真地研究发现，将通常用于物质分析与分离的技术的中压层析柱与重结晶结合用于纯化头孢唑肟或其盐尤其是钠盐，出人意料地可获得高纯度的上述药物，从而完成了本发明。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法、制备高纯度头孢唑肟或其盐的粉针剂的方法。按照本发明的方法得到的产品纯度显著提高，产品稳定性显著提高。

为实现上述发明目的，本发明提出如下技术方案：

在一个实施方案中，本发明提供一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法，其包括如下步骤：

(1)将头孢唑肟或其盐粗品的水溶液在酸性条件下转化成头孢唑肟酸；

(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到头孢唑肟酸粗品；

(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得头孢唑肟酸粗品进行层析分离，收集头孢唑肟酸含量不低于80％的流分；

(4)除去步骤(3)所得的头孢唑肟酸流分中的溶剂，然后加入低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；

(5)将步骤(4)所得的沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度头孢唑肟或其盐。

在另一个实施方案中，本发明提供制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法，，其包括如下步骤：

(1)将头孢唑肟或其盐粗品用纯化水溶解，加入pH调节剂将溶液pH值调至酸性；

(2)用有机溶剂进行萃取，分离有机相，将有机相用干燥剂干燥后减压回收至干，得上柱品；

(3)以氧化铝作为中压层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，将上柱品用洗脱剂溶解后进液，洗脱后的流分分段收集，收集和合并头孢唑肟酸含量不低于85％，更优选不低于90％的流分；

(4)减压浓缩步骤(3)所得的流分，之后加入乙醇溶解，加碱碱化后析出沉淀；

(5)将步骤(4)所得沉淀用乙醇重结晶，结晶物经冷冻干燥，得到高纯度头孢唑肟或其盐。

在另一个实施方案中，本发明还提供一种制备头孢唑肟或其盐粉针剂的方法，其包括按上述任选方案的描述进行步骤(1)-(5)，然后进行步骤(6)：将步骤(5)所得头孢唑肟或其盐粉碎，进行无菌分装，得到高纯度头孢唑肟或其盐的粉针剂。