[发明专利]治疗性疫苗制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗性疫苗制剂，具体涉及增强疫苗免疫原性的疫苗佐剂及用于肿瘤 治疗的疫苗制剂，属于分子生物学及免疫学领域。

背景技术

恶性肿瘤是一类严重威胁人民生命和健康的疾病，肿瘤的预防和治疗已成为全球性的 医药卫生工作的重要任务，人类对肿瘤的治疗研究也一直在不懈的努力。肿瘤疫苗成为继 手术、放疗和化疗之后的肿瘤治疗方法，肿瘤疫苗作为主动特异性免疫治疗，在临床中起 到越来越重要的作用，人们开始尝试利用多种方法制备肿瘤疫苗并利用其促进机体免疫应 答，从整体细胞，分子水平调控机体对肿瘤的免疫。

疫苗的本质是将某一免疫原组份作用于生物体，从而激发机体对该免疫原或免疫原载 体的免疫保护，肿瘤疫苗正是根据这一免疫原理将自身肿瘤细胞经物理因素的处理，改变 或消除其致瘤性，保留其免疫原性。且常与佐剂联合应用，增强其免疫原性。这是以肿瘤 细胞为基础的疫苗，也是第一类肿瘤疫苗。

第二类肿瘤疫苗是以肿瘤相关抗原为基础的疫苗，包括肽和蛋白质疫苗、重组病毒疫 苗、DNA疫苗等。

第三类肿瘤疫苗是以树突状细胞为基础的疫苗，它利用了树突状细胞在体内强的抗原 呈递能力，捕获免疫原，并将信息传递给T、B淋巴细胞，从而引发一系列的特异性免疫 应答反应。

为了增强肿瘤疫苗的免疫原性，常常与佐剂联合应用，从而引发有效的抗肿瘤免疫应 答。佐剂主要可分为两种：一种本身具有免疫原性，如百日咳杆菌、抗酸杆菌(结核分枝 杆菌)以及革兰阴性杆菌等；另一种本身无免疫原性，如氢氧化铝、磷酸钙、矿物油乳剂、 表面活性剂等。我们熟知的弗氏佐剂是目前最常用的。

在19世纪，纽约的外科医生William Coley注意到细菌的提取物对肿瘤具有治疗作 用，后来人们发现其中的有效成分是含有未甲基化的CpG二核苷酸的DNA。CpG ODN是人 工合成的含有未甲基化的CpG基序的寡脱氧核苷酸，它能模拟原核生物DNA刺激机体的免 疫系统，激活多种免疫细胞，产生多种细胞因子，有诱导激活抗肿瘤免疫应答的能力，可 以单独应用治疗肿瘤。同时，CpG ODN也是一种有效的Th1型免疫佐剂，可促进蛋白类免 疫原诱发特异性CTL应答，比弗氏完全佐剂更强，因此，成为肿瘤免疫治疗研究领域的热 点。

乳剂是指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形 成的非均相液体分散体系。乳剂由水相、油相和乳化剂组成，根据乳化剂的种类性质及相 体积比形成水包油或油包水型。根据乳滴的大小乳剂分为普通乳、亚微乳、纳米乳。乳剂 中液滴的分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，生物利用度高。油性药物制成乳剂能 保证剂量准确，而且使用方便；水包油型乳剂可以掩盖药物的不良气味，并可加入矫味剂； 外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快、药 效高、有靶向性；静脉营养乳剂时高能营养输液的重要组成部分。目前，已经有多种疫苗 以乳剂形式在进行临床试验，如赫利欧等人制备的HIV疫苗TAB9即为以ISA720为油相和 佐剂的乳剂疫苗，目前正在进行临床研究(赫利欧托尔多等，多表位多肽联合Montanide ISA720作为佐剂在非HIV-1感染志愿者中的I期临床试验.疫苗，2001年19期，4328-4336 页.Herio Toledo et al.A phase I clinical trial of a multi-epitope polypeptide TAB9combined with Montanide ISA720adjuvant in non-HIV-1 infected human volunteers.Vaccine19(2001)4328-4336)。以乳剂形式上市的疫苗包括葛兰素史克公 司的油包水乳剂乙肝疫苗Fendrix(2005年，欧洲上市)和Chiron公司水包油乳剂的流 感亚单位疫苗(1997年欧洲上市)。