[发明专利]氯吡格雷及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种氯吡格雷氢硫酸盐的制备方法，其步骤如下：

1)将式(II)化合物R-邻氯扁桃酸溶解于甲醇溶液中，加入浓硫酸，加热至60～80℃，反应获得式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯；

2)式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯、三乙胺、盐酸三甲胺加入反应容器中，然后加入二氯甲烷，降温至-10～15℃，与苯磺酰氯反应生成式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；

3)将4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐溶于乙酸乙酯，加入30％碳酸钾水溶液，加热至50～80℃，与式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯反应，产物加入浓硫酸反应生成式(I)化合物氯吡格雷氢硫酸盐；所述的4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的摩尔比为3∶1；

反应在同一反应器或不同反应器中进行，反应路线为：

2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的R-邻氯扁桃酸、甲醇、浓硫酸的摩尔比为1.0∶18∶0.2，反应温度为65℃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)的反应在惰性气体保护下在-10～15℃的温度，碱三乙胺和催化剂盐酸三甲胺存在下先将R-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯反应4～8小时，然后降温至常温，加入酸调pH值至中性；其中R-邻氯扁桃酸甲酯∶碱∶催化剂∶苯磺酰氯的摩尔比为：1∶1～2∶0.1～0.8∶1～3。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述的惰性气体为氮气、氩气。

5.如权利要求3所述的制备方法，其中所述的R-邻氯扁桃酸甲酯、碱、催化剂、苯磺酰氯的摩尔比为1∶1.3∶0.1∶1.5，反应温度为-5℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3)中，将4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐溶解于乙酸乙酯中，在30％碳酸钾存在下搅拌30～90分钟，然后与2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯反应5～10小时，温度50～80℃，产物加入浓硫酸得氯吡格雷氢硫酸盐。