[发明专利]氯吡格雷及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及S-型氯吡格雷及其盐的制备方法。

背景技术

在我国，尤其是脑血管疾病，患病率高达10万人中有490人。研究表明，动脉粥样硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病。虽然阿司匹林(Aspirin)和噻氯匹定(Ticlopidine)在抑制血栓形成方面均有效，但二者都有潜在的不良反应。为此，法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研究开发了新一代的血小板聚集抑制剂——氯吡格雷。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在我国上市。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。

文献中关于氯吡格雷硫酸氢盐合成路线的报道很多，概括起来，主要有3条思路。路线1：先合成后拆分法：专利US4529596具体描述4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶与α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯在碳酸钾和四氢呋喃存在下反应生成氯吡格雷的外消旋体，然后进行手性拆分，该路线中合成消旋的氯吡格雷的收率仅有45％。随后专利US5036156报道了对上述路线进行改进，用α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯代替α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯进行反应，产率有较大提高。虽然其工艺比较简单，原料价廉易得，比较适合生产噻氯匹定，但收率还不理想；另外放在最后进行手性拆分，目标产物的收率仅为一半。

路线2：先缩合再环合的方法：专利US5204469报道了用邻氯苯甲醛和氰化钠及羟胺反应生成α-氨基(2-氯)苯乙酸，酯化后与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反应，然后进行手性拆分。用该路线，反应时间较长(40小时)，收率也低(50％)。另外一条路线是由邻氯扁桃酸与溴化磷反应生成α-溴(2-氯)苯乙酸，酯化后再与噻吩乙胺反应，最后拆分得该手性中间体；专利US6080875报道了将上述方法中的α-氨基(2-氯)苯乙酸甲酯先进行拆分，然后与噻吩-2-环氧丙酸钠和氰化硼氢化钠在乙酸的催化下反应生成该中间体。该路线虽然各步收率较高，但所用试剂氰化硼氢化钠不易得，影响其工业化。2001年专利US6180793报道了用2-噻吩乙胺与邻氯苯甲醛和氰化钠反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙腈，继而与氯化氢和甲醇反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酰胺，再用硫酸的甲醇溶液水解为噻吩乙胺基氯苯基乙酸甲酯，用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸拆分得该中间体。采用该工艺路线，可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为中间体，且收率也有较大提高。但是总收率只有50％左右，且拆分得到中间体的纯度不高。所以在实际的工艺化大生产中不采用此路线。

路线3：先拆分后合成的方法：专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料，首先进行拆分，甲酯化与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO₂Ph、)的手性中间体，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碳酸钾的催化作用下发生双分子亲核取代反应，构型翻转生成氯吡格雷，反应路线如下：

专利US5132435中在R-邻氯扁桃酸甲酯化后，与苯磺酰氯的磺酰化反应收率很低，仅为45％；另外最后一步反应时间偏长，均在20小时以上，该专利中使用二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷的沸点只有40℃，加热回流的温度受到限定。所以综合以上，我们决定采用第3种合成方案，并对其进行相应改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种路线简单，节约成本，节省时间，降低能耗，提高产品纯度，减少毒副作用的制备S-型氯吡格雷及其可药用盐的方法。

为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：一种合成氯吡格雷氢硫酸盐的方法，在同一反应器中或多个反应器中分步进行，所述的反应过程如下：

1)将式(II)化合物R-邻氯扁桃酸在酸性条件与甲醇反应获得式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯；

2)将式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯在碱性条件下，催化剂存在下，与磺酰氯化合物反应生成式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；

3)将4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐溶于有机溶剂，在碱性条件与式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯反应，产物加入浓硫酸生成式(I)化合物氯吡格雷氢硫酸盐；

反应路线为：