[发明专利]一种新型两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及的是一种新型两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法。

技术背景：

近年来，药物剂型的发展都与高分子密不可分。高分子材料在其中扮演两个重要的角色：充当药物的载体和赋予控制释放功能。它们的物理形态主要是微米颗粒、纳米囊泡或微球、凝胶。制备微米和纳米微球的基本技术是微胶囊技术，特别是其中的乳化技术和双乳液技术。这一方面，研究的报道非常多，但实际工业化和临床应用的品种不多，主要原因是生产效率很低，微球和微囊的质量控制困难，稳定性差，难免初期暴释现象。随着生物降解高分子研究的发展，特别是它们良好的生物相容性及可降解生物吸收性，使其在医用领域获得了广泛的应用。在药物输送系统方面，用生物可降解聚合物键接药物用于药物的可控传送，具有增强药物疗效，减少毒副反应的优点。本专利中通过把羟基乙酸、乳酸的齐聚物或者他们的交替齐聚物引入到新型两亲性超支化聚合物结构中，很好地改善了药物载体材料的生物相容性，同时通过调节齐聚物的聚合度和他们的化学组成，来调控他们在体内的降解速度，实现对药物的释放速度的调控作用，具有很好的药物缓控释作用，避免了肿瘤药物暴释对正常细胞造成的毒副作用。

超支化聚合物(Hyperbranched polymers)是一种高度支化、有三维网状结构的聚合物，具有粘度低、高溶解性、不易结晶、分子间不易缠绕、大量的末端官能团以及强的化学反应活性等特点。其在结构上虽不如传统的树枝状高分子(Dendritic)完美，但在制备过程中不需进行繁琐的分离和纯化，合成相对简单，便于工业化生产，产品成本较低，因而引起许多高分子学家的注意，成为高分子科学研究中最热门的课题之一。

树枝状高分子最早研究的应用领域是生物医学。Tomalia用了大量的篇幅论述了这类合成高分子在模拟生命科学中的意义。他将这类化合物的分子大小、拓扑结构、形状、表面化学和柔曲性称为“临界分子设计参数”，认为准确控制这些参数是各种生命过程的任何实体所具有的首要功能。小的点状分子被组装成更加“聪明”的生物高分子，通过控制“临界分子设计参数”就能达到。所以树枝状合成高分子在模拟生命科学中具有重要的意义。

树枝状高分子的特点在于其体积和形状可在多步重复合成时，加以专一性的控制，例如可设计合成出内部具有巨大的疏水洞穴，而表面却是亲水性质的树状聚合物。Dendrimers至少在两个方面作为潜在的药物输送载体而被应用：(1)药物分子能够被物理俘获在Dendrimers树枝状结构内部；(2)药物分子共价结合在Dendrimers表面或其他基团上，形成Dendrimer药物结合物。树枝状高分子与药物连接最简单而行之有效的方法就是直接将药物共价结合到树枝状大分子的外层。Dendrimers可以作为单分子微粒(unimoleular micelles)，使携带表面基团的药物或基因载体具有靶向性。

两亲性聚合物的一个分子中同时含有亲水基团和亲油基团，从而使其具有既亲油又亲水的特性。这种两亲性的聚合物在水溶液中可以通过自组装得到以疏水部分为核亲水部分为壳的核壳结构的纳米粒子。两亲性聚合物的疏水链段由于疏水相互作用聚集成纳米粒子的内核，亲水链段在外部形成纳米粒子的外壳。自组装型树枝状聚合物药物输送系统(self-assembling dendrimer drug delivery system)能选择性地聚集在肿瘤组织部位，Dendrimer s的这些特性使其正在成为一种新型的药物载体以及非病毒基因转移载体而引起人们的广泛关注，成为研究热点之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种一种新型两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法

本发明是以如下方式实现的：一种新型两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法：其特征在于两亲性超支化聚酯的亲水段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，分子量小于5000；亲油段为一种基于二羟甲基丙酸及羟基乙酸、乳酸的齐聚物或者他们的交替齐聚物而构筑的新型可生物降解超支化聚酯单元；抗肿瘤药物分子与两亲性超支化聚酯的亲油段以酯键或酰胺键链接；他们的结构通式如下：

或

所述的羟基酸、乳酸齐聚物或者他们的交替齐聚物的聚合度1≤m≤32。

所负载的的抗癌药物，包括紫杉醇，多烯紫杉醇，阿霉素和喜树碱及他们的衍生物

一种新型两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤：

1)首先基于基团保护与脱保护的方法合成羟基酸、乳酸齐聚物或者他们的交替齐聚物；