[发明专利]一种具有低抗血凝性肝素－紫杉醇抗癌药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有低抗血凝性能和强抗癌性能的化学键合型抗癌药物。

背景技术

紫杉醇是六十年代美国化学家从红豆杉中提取出来的具有独特抗癌活性的药物，治疗乳腺癌，卵巢癌等非常有效，近年来十分广泛地应用于临床研究，但是由于其溶解性极差等原因，限制了它的应用范围。我国的云南、陕西、黑龙江等地培植了大片的红豆杉林，具有丰富的天然资源，研究以紫杉醇为活性成分的纳米抗癌靶向药物，有利于我国天然资源的利用，为我国深度开发紫杉醇提供了新的途径。化学键合型纳米靶向抗癌药物系统，就是通过化学键合的方式将药物包裹在可降解载体中，制备成纳米量级，利用受体介导系统直接将药物载入肿瘤区域，提高靶向性，同时又可大大提高药物在患部的相对浓度。由于载药纳米微粒较小，比表面积大，对受体组织的黏附性大，给药后滞留性及与组织的接触时间，接触面积大为增加，从而提高药物的生物利用度，降低毒性，减少药剂量，对纳米抗癌靶向药物系统的研究具有深远意义。虽然肝素的应用对癌症病人的治疗有一定好处，但是由于肝素本身高抗凝性质会限制其在临床中的应用，因此在肝素应用于临床抗凝剂的应用是需要进行化学修饰的，通过对药物输送系统的抗凝性质进行评价，说明制备的药物输送系统具有较好的安全性，能够避免在注射过程中载体引起的流血不止的情况。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以肝素衍生物为载体制备出肝素—紫杉醇抗癌药物，该肝素—紫杉醇抗癌药物输送系统不但提高紫杉醇药物的溶解性，同时相比肝素而言，该系统的抗血凝性能大为降低，并且相比单一紫杉醇药物，其抗癌性能也有较大提高。

本发明的目的是通过下述方式实现的。

本发明采用肝素衍生物负载紫杉醇或紫杉醇衍生物，所述的肝素衍生物为氧乙酰化肝素，结构如式I所示，

式I

其中：

X为H或SO₃^-基团，

Y为H、SO₃^-或COCH₃基团，

n为1-17，

其中氧乙酰化羧基占全部羧基40-85％。

紫杉醇衍生物为氨基酸改性紫杉醇，其结构如式II所示：

式II

其中：

R为CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂或CH₂C₆H₅基团。

所述的氨基酸为缬氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸。

紫杉醇或紫杉醇衍生物的重量为药物总重量的15-30％。

肝素衍生物通过化学键合方式与紫杉醇形成酯键或与紫杉醇衍生物形成酰胺键。

本发明以肝素衍生物负载紫杉醇抗癌药物并研究其抗血凝性能。肝素衍生物通过肝素钠的酯化反应制备得来；紫杉醇抗癌药物可以是紫杉醇或紫杉醇衍生物，紫杉醇衍生物通过氨基酸与紫杉醇反应制备得来，其中适宜优选的的氨基酸为缬氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸。肝素—紫杉醇抗癌药物通过肝素衍生物与紫杉醇或紫杉醇衍生物通过化学键合方式形成酯键或酰胺键制备得来，本发明的药物用于对正常人的血的抗凝性能和对MCF-7乳腺癌细胞抑制性能评价，结果表明，本发明的抗癌药物具有比肝素更低的抗血凝特性，并且相比单一紫杉醇药物，其抗癌性能有较大提高。

具体实施方式

以下制备过程以及效果的实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

(一)氧乙酰化肝素的制备