[发明专利]二肽酶抑制剂化合物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及二肽酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

2、背景技术

糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括：I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。

近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。

目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。

磺脲类降糖药物是最主要的糖尿病治疗药物，通过刺激β-细胞分泌更多的胰岛素，当它无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，胰岛素浓度升高可导致刺激高胰岛素抗性组织。双胍类能提高胰岛素的敏感性，使高血糖症有所缓和，但是两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可以诱发乳酸中毒和恶心/腹泻。α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物，通过抑制小肠粘膜刷状缘α-葡萄糖苷酶的活性，减少低聚糖分解为单糖后再被吸收，可延缓餐后糖分的吸收，抑制饭后血糖高峰，如阿卡波糖、米格列醇，但有肠道胀气、腹泻及其它副作用。其他类降糖药物，如胰岛素增敏剂、胰岛素拮抗激素抑制剂、糖异生抑制剂、胰岛素样生长因子、ISU分泌促进剂等。此外，我国在筛选降血糖中药进行了不少研究，天然药用植物中的萜类、黄酮类、多糖类、多肽氨基酸、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体和硫键化合物等成分均具有一定的降血糖作用。Glitazones是最近公开的一类有效改善II型糖尿病多种症状的化合物，是过氧化酶增值剂活化受体的激动剂。目前上市的此类化合物已经表现出严重的副作用。以上大多数糖尿病治疗药物只能从一定程度上控制血糖，不能从根本上驱除病因及防止并发症。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中的潜在作用。

DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。目前上市的DPP-IV抑制剂是磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)，有较好的安全性和可容许性，结构式如下：

维格列汀(Vildagliptin)是由Novartis开发的口服DPP-IV抑制剂，2007年在墨西哥、巴西等国上市，结构式如下：

目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。

3、发明内容

为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其异构体：

其中：Ar代表被1-5个R²取代或未被取代的苯基，其中R²独立地选自：

(1)卤素，

(2)直链或支链的被1-5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷基，

(3)直链或支链的被1-5个卤素原子取代或未被取代的C_1-6烷氧基，

(4)CN，或

(5)羟基；