[发明专利]三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，其特征是，由含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液，经除去热原、过滤除菌，冻干后制得，其中：

所述混合溶液中，含有：氨磷汀50～400mg/ml，1～30％体积百分比的丙酮和乙醇混合溶剂，和65～99％体积百分比的水，且所述的丙酮与乙醇的混合溶剂中，丙酮与乙醇配比按体积百分比计为0.2～4.0∶1；

所述混合溶液中的氨磷汀是采用三水合氨磷汀晶体为原料，所述三水合氨磷汀晶体为按如下方法得到：

步骤1：将反应物N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按1.01～1.2∶1.0的摩尔比例溶解于水中，加入极性非质子溶剂二甲基亚砜作为促进剂，在10～40℃反应；反应后，反应物溶液不用醇析，直接冷却析出粗产品三水合氨磷汀粗品；

步骤2：将步骤1得到的三水合氨磷汀粗品进行第一次重结晶提纯，将三水合氨磷汀粗品溶解于水中，然后用甲醇析出，得到无结晶水氨磷汀；

步骤3：将步骤2得到的无结晶水氨磷汀进行第二次重结晶提纯，将无结晶水氨磷汀溶解于水中，并用无结晶水氨磷汀重量的0.1～1.50％的活性炭脱色，然后用乙醇析出三水合氨磷汀晶体；

在上述制备方法中，所用水为纯水或去离子水。

2.根据权利要求1所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，其特征是，所述含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液中，含有：氨磷汀80～200mg/ml，6～15％体积百分比的丙酮与乙醇混合溶剂，和85～94％体积百分比的水。

3.根据权利要求1或2所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，其特征是，所述的丙酮与乙醇的混合溶剂中，丙酮与乙醇配比为0.5～2.0∶1，按体积百分比计。

4.根据权利要求1或2所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，其特征是，所述含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液中进一步包括赋形剂甘露醇。

5.一种根据权利要求1-3中任一项所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：

(1)制备含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液：配制含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水的混合溶液；

(2)除热原、除菌：对(1)步骤配制好的溶液用活性炭脱色，除去热原，过滤除菌；

(3)灌装：在100级洁净区条件下，灌装(2)步骤处理后的溶液到冻干管制注射剂瓶中，灌装含氨磷汀80～900mg/瓶，其溶液量0.5～6.0ml/瓶；

(4)预冻：把灌装含有无菌氨磷汀溶液的管制注射剂瓶放置到冻干机的板层上，通过设置板层温度进行冷冻，板层温度达-16℃～-45℃，降温速度20分钟/℃～1分钟/℃，维持时间2～16小时；

(5)升华干燥：在-45℃～-10℃范围进行升华干燥，将在(4)步骤基础上，开动冻干机冷凝室制冷温度低于-47℃，开动真空泵使冻干机内真空度升至300mTorr以上，缓慢通过板层加温，使板层温度升至-25～-10℃范围内进行升华干燥，时间16～48小时；

(6)解析干燥：在(5)步骤结束后，升温至-5℃～25℃进行解析干燥，时间2～10小时；

(7)充气、压塞：在(6)步骤结束，在2℃～25℃范围内引入无菌的惰性气体，再压塞，得到无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂。

6.根据权利要求5所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂的制备方法，其特征是，

在所述(1)步骤中，向三水合氨磷汀晶体中加入注射用水，室温搅拌溶解后，搅拌状态下加入丙酮与乙醇的混合溶剂，加注射用水定容，得到含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水的混合溶液；

在所述(3)步骤灌装中，在100级洁净区条件下，灌装(2)步骤处理后的溶液到冻干管制注射剂瓶中，含氨磷汀100～700mg/瓶，其溶液量1.0～6.0ml/瓶；

在所述(4)步骤预冻中，把灌装含有无菌氨磷汀溶液的管制注射剂瓶放置到冻干机的板层上，通过设置板层温度进行冷冻，板层温度达-20℃～-30℃，降温速度15分钟/℃～3分钟/℃，维持时间4～8小时；

且整个冻干过程时间控制在35小时内完成。

7.根据权利要求5所述的三水合氨磷汀结晶冻干制剂的制备方法，其特征是，所述含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液中进一步包括赋形剂甘露醇。